Контакты
Главная / Шпаклевка

Гепатотоксические лекарственные препараты. Гепатотоксическое действие лекарственных трав. Аналоги нуклеозидов с противовирусным действием

В результате индукции ферментов у крыс, получавших фенобарбитал, назначение четырёххлористого углерода вызывало более выраженный некроз зоны 3.

Употребление алкоголя существенно увеличивает токсичность парацетамола: значительное повреждение печени возможно при приёме всего 4-8 г препарата. Очевидно, причиной этого является индукция алкоголем Р450-3а (P450-II-E1), который играет важную роль в образовании токсичных метаболитов. Кроме того, он участвует в окислении нитрозаминов в положении альфа. Теоретически это может повышать риск развития рака у больных алкоголизмом. Циметидин, который подавляет активность оксидаз системы Р450, имеющих смешанную функцию, уменьшает гепатотоксическое влияние парацетамола. Аналогично действует омепразол. Высокие дозы ранитидина также уменьшают метаболизацию парацетамола, в то время как низкие дозы усиливают его гепатотоксичность.

Приём лекарств, индуцирующих микросомальные ферменты, например фенитоина, приводит к повышению уровня сывороточной ГГТП.

Грибы рода Amanita

Употребление в пищу различных грибов рода Amanita, в том числе A. phalloides и A. vema, может привести к острой печёночной недостаточности. В течение заболевания можно выделить 3 стадии.

  • I стадия начинается через 8-12 ч после употребления грибов и проявляется тошнотой, спастическими болями в животе и жидким стулом в виде рисового отвара. Она продолжается 3-4 дня.
  • II стадия характеризуется кажущимся улучшением состояния больных.
  • На III стадии развивается дистрофия печени, почек и центральной нервной системы с массивной деструкцией клеток. В печени выявляют выраженный некроз зоны 3 при отсутствии значительной воспалительной реакции. В случаях со смертельным исходом наблюдается жировая печень. Несмотря на тяжёлое поражение печени, возможно выздоровление.

Токсин грибов фаллоидин подавляет полимеризацию актина и вызывает холестаз. Аманитин подавляет синтез белка, ингибируя РНК.

Лечение заключается в поддержании функции жизненно важных органов всеми возможными средствами, включая гемодиализ. Имеются сообщения об успешной трансплантации печени.

Салицилаты

У больных, получающих салицилаты по поводу острой ревматической лихорадки, ювенильного ревматоидного артрита, ревматоидного артрита у взрослых и системной красной волчанки, могут развиться острое повреждение печени и даже хронический активный гепатит. Поражение печени развивается даже при низком уровне содержания салицилатов в сыворотке (ниже 25 мг%).

Кокаин

При острой интоксикации кокаином и рабдомиолизе биохимические признаки повреждения печени появляются у 59% больных.

При гистологическом исследовании печени выявляют некроз зон 1, 2 или сочетании с мелкокапельным ожирением зоны 1.

Гепатотоксическим метаболитом является норкокаина нитроксид, образующийся при N-метилировании кокаина с участием цитохрома Р450. Высокореактивные метаболиты повреждают печень путем ПОЛ, образования свободных радикалов и ковалентного связывания с печёночными белками. Гепатотоксичность кокаина усиливается на фоне приёма индукторов ферментов, например фенобарбитала.

Гипертермия

Тепловой удар сопровождается повреждением гепатоцитов, которое в 10% случаев бывает тяжёлым и может привести к смерти пострадавшего. При гистологическом исследовании выявляют выраженную мелкокапельную жировую инфильтрацию, застой крови, холестаз (иногда протоковый), гемосидероз и инфильтрацию синусоидов примитивными клетками. В случаях с летальным исходом выражена дилатация венул портальной системы. При биохимическом исследовании может отмечаться повышение уровня билирубина, активности трансаминаз и снижение уровней протромбина и альбумина в сыворотке. Повреждение развивается вследствие гипоксии и непосредственного действия повышенной температуры. Некоторые изменения могут быть связаны с эндотоксемией. Ожирение повышает риск повреждения печени.

Тепловой удар при физических нагрузках характеризуется коллапсом, судорогами, артериальной гипертензией и гиперпирексией. Он может осложняться рабдомиолизом и повреждением нейронов мозжечка. С целью лечения проводят гипотермию и регидратацию. Может возникнуть необходимость в трансплантации печени.

3,4-Метилендиоксиметамфетамин (экстази) может вызвать синдром злокачественной гипертермии с некрозом гепатоцитов, напоминающим вирусный гепатит. Может потребоваться трансплантация печени.

Гипотермия

Хотя у экспериментальных животных при гипотермии выявляют выраженные изменения в печени, у человека они незначительны. Вероятность серьёзного повреждения печени при действии низких температур невелика.

Ожоги

В пределах 36-48 ч после ожога в печени развиваются изменения, напоминающие картину при отравлении четырёххлористым углеродом. Они сопровождаются незначительными сдвигами биохимических показателей функции печени.

Некроз гепатоцитов зоны 1

Морфологические изменения напоминают картину при повреждении зоны 3, но ограничены в основном зоной 1 (перипортальной).

Сульфат железа

Случайный приём больших доз сульфата железа приводит к коагуляционному некрозу гепатоцитов зоны 1 с нуклеопикнозом, кариорексисом при отсутствии или слабой выраженности воспаления.

Фосфор

Красный фосфор относительно нетоксичен, но жёлтый фосфор чрезвычайно ядовит - смертельным может оказаться приём даже 60 мг. Порошок жёлтого фосфора, использующийся для уничтожения крыс или для изготовления хлопушек, принимают случайно или с суицидальной целью.

Отравление вызывает острое раздражение желудка. В промывных водах удаётся обнаружить фосфор. Выдыхаемый больным воздух имеет характерный запах чеснока, а каловые массы часто фосфоресцируют. Желтуха развивается на 3-4-е сутки. Отравление может протекать фульминантно с развитием комы и летальным исходом в течение 24 ч или, чаще, в течение первых 4 сут.

При биопсии печени выявляют некроз зоны 1 с крупно- и среднекапельной жировой инфильтрацией. Воспаление выражено минимально.

Около половины случаев заканчивается выздоровлением с полным восстановлением функции печени. Специфического лечения нет.

Митохондриальные цитопатии

Токсическое действие некоторых лекарств сказывается в основном на митохондриях и состоит, в частности, в подавлении деятельности ферментов дыхательной цепи. Клинически это проявляется рвотой и вялостью больного. Развиваются лактатацидоз, гипогликемия и метаболический ацидоз. Бета-окисление жирных кислот в митохондриях сопровождается развитием мелкокапельной жировой инфильтрации. При электронной микроскопии выявляют повреждение митохондрий. Токсическое поражение охватывает многие системы органов.

Вальпроат натрия

Примерно у 11% больных, получающих вальпроат натрия, выявляется бессимптомное повышение активности трансаминаз, которая снижается при уменьшении дозы или отмене препарата. Однако могут развиваться и более тяжёлые печёночные реакции вплоть до летального исхода. Страдают в основном дети и люди молодого возраста - от 2,5 мес до 34 лет, в 69% случаев возраст больных не превышает 10 лет. Чаще поражаются мужчины. Появление первых симптомов наблюдается в течение 1 -2 мес после начала приёма препарата и не встречается после 6-12 мес лечения. К первым проявлениям относятся рвота и нарушение сознания, сопровождающиеся гипогликемией и нарушениями свёртывания крови. Кроме того, можно выявить и другие признаки, характерные для синдрома мелкокапельного ожирения.

При биопсии выявляют мелкокапельное ожирение, в основном в зоне 1. В зоне 3 отмечается некроз гепатоцитов различной степени выраженности. При электронной микроскопии обнаруживают повреждение митохондрий.

Нарушение функции митохондрий, в частности бета-окисление жирных кислот, вызывают сам вальпроат натрия или его метаболиты, особенно 2-пропилпентаноевая кислота. Полипрагмазия, предположительно путём индукции ферментов, повышает вероятность фатального токсического повреждения печени у детей младшего возраста. Отмечаемое при этом повышение уровня аммиака в крови свидетельствует о подавлении в митохондриях ферментов цикла мочевины. Вальпроат натрия подавляет синтез мочевины даже у здоровых людей, вызывая гипераммониемию. Тяжёлые реакции на препарат, возможно, обусловлены врождённой недостаточностью ферментов цикла мочевины, что, однако, не было доказано. Тем не менее имеется сообщение о больном с врождённой недостаточностью карбамоилтрансферазы, который умер после приёма вальпроата натрия.

Тетрациклины

Тетрациклины подавляют выработку транспортных белков, обеспечивающих выведение фосфолипидов из гепатоцита, что приводит к развитию жировой печени.

Описаны случаи смерти беременных женщин от печёночно-почечной недостаточности, развившейся после внутривенного введения им больших доз тетрациклина с целью лечения пиелонефрита. Кроме того, с приёмом тетрациклина связывают развитие острой жировой печени беременных. Хотя поражение печени, вероятно, развивается только при внутривенном введении больших доз тетрациклинов, назначения этих препаратов беременным следует избегать.

Аналоги нуклеозидов с противовирусным действием

При клинических испытаниях препарата FIAU (фторированное производное пиридиновых нуклеозидов, изначально предложенное для лечения СПИДа) у больных с хроническим гепатитом В были получены печальные результаты. Через 8-12 нед у добровольцев развивались печёночная недостаточность, лактацидоз, гипогликемия, коагулопатия, невропатия и почечная недостаточность. Из них 3 больных умерли от полиорганной недостаточности, 4 больным потребовалась трансплантация печени, при которой 2 из них погибли. При биопсии печени выявлено мелкокапельное ожирение и повреждение митохондрий. Механизм поражения, вероятно, состоит во встраивании FIAU вместо тимидина в геном митохондрий.

При лечении больных СПИДом диданозином описано развитие фульминантного гепатита с тяжёлым лактацидозом. Некоторые побочные эффекты зидовудина и зальцитабина, вероятно, связаны с подавлением в митохондриях синтеза ДНК. Ламивудин, аналог нуклеозидов, в настоящее время проходящий клиническое испытание у больных гепатитом В, лишён серьёзного токсического действия и не подавляет репликации ДНК митохондрий в интактных клетках.

Стеатогепатит

Реакция, названная неалкогольным стеатогепатитом, гистологически напоминает острый алкогольный гепатит; иногда при электронной микроскопии выявляют признаки фосфолипидоза лизосом. В отличие от истинного алкогольного гепатита гиалиновые тельца Мэллори обнаруживаются в зоне 3.

Пергексилина малеат

Пергексилина малеат, не применяемый в настоящее время анальгетик, вызывает в печени гистологические изменения, напоминающие острый алкогольный гепатит. Поражение обусловлено отсутствием у больных гена, обеспечивающего окисление дебризохина. Этот дефект приводит к недостаточности монооксидазной реакции в печёночных микросомах.

Амиодарон

Антиаритмический препарат амиодарон может вызвать токсическое повреждение лёгких, роговицы, щитовидной железы, периферических нервов и печени. Нарушение биохимических показателей функции печени отмечается у 15-50% больных.

Токсическое поражение печени обычно развивается более чем через год после начала лечения, но может наблюдаться и в течение первого месяца. Спектр клинических проявлений широк: от изолированного бессимптомного повышения активности трансаминаз до фульминантного гепатита с летальным исходом. Гепатотоксическое действие обычно проявляется повышением активности трансаминаз и редко - желтухой. В случае бессимптомного течения поражение печени выявляют лишь при плановом биохимическом исследовании крови; печень увеличивается не всегда. Возможно развитие выраженного холестаза. Амиодарон может привести к развитию цирроза печени со смертельным исходом. Его токсическое действие может проявиться и у детей.

Амиодарон имеет большой объём распределения и длительный Т 1/2 , поэтому повышенный уровень его в крови после прекращения приёма может сохраняться в течение многих месяцев. Амиодарон и его основной метаболит N-дезэтиламиодарон могут обнаруживаться в ткани печени на протяжении нескольких месяцев после прекращения приёма. Вероятность развития и тяжесть побочных эффектов зависят от концентрации препарата в сыворотке. Суточную дозу амиодарона необходимо поддерживать в пределах 200-600 мг.

Амиодарон йодирован, и это приводит к повышению плотности тканей на компьютерных томограммах. Однако она не соответствует степени повреждения печени.

Гистологические изменения напоминают острый алкогольный гепатит с фиброзом, а иногда с выраженной пролиферацией мелких жёлчных протоков. Возможно развитие тяжёлого цирроза печени. При электронной микроскопии выявляют ламеллярные тельца лизосом, нагруженные фосфолипидами и содержащие миелиновые фигуры. При лечении амиодароном они обнаруживаются всегда и свидетельствуют только о контакте с препаратом, а не об интоксикации. При воздействии амиодароном и деэтиламиодароном на культуру гепатоцитов крысы в них появлялись сходные включения Увеличенные гранулярные макрофаги зоны 3 с лизосомальными тельцами, которые, по-видимому, содержат йод, могут служить ранним маркёром гепатотоксического действия амиодарона. Возможно, сам препарат или его основной метаболит подавляет фосфолипазы лизосом, обеспечивающие катаболизм фосфолипидов.

Аналогичный фосфолипидоз может развиваться при парентеральном питании и при лечении триметопримом/сульфаметоксазолом (септрин, бактрим).

Синтетические эстрогены

Лечение рака предстательной железы большими дозами синтетических эстрогенов может вызвать картину, напоминающую алкогольный гепатит.

Антагонисты кальция

Лечение нифедипином и дилтиаземом может привести к развитию стеатогепати-та, однако данных по этому вопросу недостаточно.

Амодиахин

Амодиахин - противомалярийное средство, которое может вызвать реакцию печени разной степени тяжести через 4-15 нед после начала лечения. Степень повреждения печени зависит от дозы и продолжительности приёма препарата. В настоящее время для профилактики малярии амодиахин не применяется. В культуре клеток млекопитающих препарат подавляет синтез белка.

Цианамид

Цианамид - ингибитор альдегиддегидрогеназы, который применяется для выработки отвращения к алкоголю. У больных, получающих этот препарат, при отсутствии симптомов поражения печени биопсия выявляла матово-стекловидные гепатоциты в зоне 3, напоминающие клетки, содержащие HBsAg. Однако эти гепатоциты не окрашивались орсеином и были ШИК-положительными. После прекращения приёма препарата они не обнаруживались.

Фиброз

Фиброз развивается при большинстве лекарственных поражений печени, но только при некоторых он является преобладающим признаком. Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов. Повреждение обусловлено действием токсичных метаболитов лекарств и обычно локализуется в зоне 3; исключение составляет метотрексат, который поражает зону 1.

Метотрексат

Поражение печени при лечении метотрексатом обусловлено образованием в микросомах токсичного метаболита, который вызывает фиброз и в конце концов приводит к циррозу. Возможно развитие первичного рака печени. Гепатотоксичность обычно проявляется при длительной терапии, проводимой, например, по поводу псориаза, ревматоидного артрита или лейкоза. При ревматоидном артрите риск токсического повреждения печени ниже, чем при псориазе. Поражение печени редко проявляется клинически. При биопсии печени в динамике обычно выявляют обратимые изменения, хотя у 3 из 45 наблюдавшихся больных ревматоидным артритом отмечено тяжёлое поражение печени. Степень выраженности фиброза может колебаться от минимальной, не имеющей клинического значения, до значительной вплоть до цирроза, при которой препарат приходится отменять.

Выраженность фиброза определяется дозой препарата и длительностью лечения. Приём по 5 мг с интервалом не менее 12 ч 3 раза в неделю (т.е. 15 мг/нед) считается безопасным. Биопсию печени до начала лечения следует выполнять только больным из групп повышенного риска, употребляющим значительные количества алкоголя или имеющим заболевание печени в анамнезе. Активность трансаминаз слабо отражает наличие болезни печени, однако её следует определять ежемесячно; повышение активности трансаминаз является показанием к биопсии печени. Биопсия печени проводится также всем больным, которые принимают метотрексат в течение 2 лет или получили суммарную дозу препарата, превышающую 1,5 г.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет выявить фиброз и определить показания для прекращения приёма метотрексата. Имеются сообщения о трансплантации печени у больных с тяжёлым поражением печени метотрексатом.

Другие цитостатические препараты

Степень гепатотоксичности других цитостатических препаратов различна. Печень обладает на удивление высокой устойчивостью к повреждению этими препаратами, возможно, благодаря небольшой пролиферативной активности и высокой способности к детоксикации.

Цитостатические препараты в высоких дозах вызывают повышение уровня трансаминаз. Метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид обусловливают некроз гепатоцитов зоны 3, фиброз и цирроз. После лечения лейкоза цитостатиками наблюдалось развитие умеренного склероза некоторых портальных зон, который приводил к возникновению картины идиопатической портальной гипертензии.

Веноокклюзионная болезнь может быть связана с лечением циклофосфамидом, бусульфаном или рентгеновским облучением. При приёме цитарабина отмечается развитие холестаза, тяжесть которого зависит от дозы препарата. Лечение азатиоприном может осложниться развитием гепато-каналикулярного холестаза. При лечении половыми или анаболическими стероидными гормонами наблюдаются расширение синусоидов, пелиоз, развитие опухолей печени. При сочетанном применении лекарств их токсическое действие может усиливаться, например эффекты 6-меркаптопурина усиливаются доксорубицином.

Длительный приём цитостатических препаратов (больные после пересадки почки или дети с острым лимфолейкозом) приводит к хроническому гепатиту, фиброзу и портальной гипертензии.

Мышьяк

Особенно токсичны трёхвалентные органические соединения мышьяка. При длительном лечении псориаза 1% раствором триоксида мышьяка (раствор Фоулера) описано развитие портальной гипертензии в отсутствие цирроза. Острое отравление мышьяком (вероятно, с целью убийства) вызывает перисинусоидальный фиброз и веноокклюзионная болезнь.

], , , , ,

Винилхлорид

При многолетнем производственном контакте с винилхлоридом развивается гепатотоксическая реакция. Вначале появляется склероз портальных венул в зоне 1, клинически проявляющийся спленомегалией и портальной гипертензией. Впоследствии возможно развитие ангиосаркомы печени и пелиоза. Ранними гистологическими признаками контакта с винилхлоридом являются очаговая гиперплазия гепатоцитов и очаговая смешанная гиперплазия гепатоцитов и клеток синусоидов. Вслед за этими изменениями развивается подкапсульный портальный и перисинусоидальный фиброз.

Витамин А

Витамин А всё шире применяется в дерматологии, для профилактики рака, при гипогонадизме, а также лицами с нарушенным пищевым поведением. Признаки интоксикации появляются при приёме в дозе 25 000 МЕ/сут в течение 6 лет или 50 000 МЕ/сут в течение 2 лет. Злоупотребление алкоголем усиливает выраженность интоксикации.

Проявлениями интоксикации являются тошнота, рвота, гепатомегалия, изменение биохимических проб и портальная гипертензия. Может развиться асцит вследствие скопления экссудата или транссудата. Гистологически выявляется гиперплазия жирозапасающих клеток (клеток Ито), содержащих вакуоли, которые флюоресцируют в УФ-свете. Возможно развитие фиброза и цирроза.

Запасы витамина А метаболизируются медленно, поэтому после прекращения лечения его можно обнаружить в печени еще в течение многих месяцев.

Ретиноиды

Ретиноиды являются производными витамина А, которые широко применяются в дерматологии. Тяжёлое поражение печени может вызывать этретинат, имеющий сходное с ретинолом строение. Гепатотоксический эффект дают также его метаболиты ацитретин и изотретиноин.

Поражение сосудов

Приём контрацептивов или лечение анаболическими стероидами может осложняться фокальным расширением синусоидов зоны 1. Появляются гепатомегалия и боль в животе, повышается активность ферментов сыворотки. Печёночная артериография выявляет растянутые истончённые ветви печёночной артерии и неравномерное контрастирование паренхимы.

Прекращение приёма гормонов ведёт к обратному развитию этих изменений.

Аналогичная картина наблюдается при приёме азатиоприна после трансплантации почек. Через 1-3 года у больных могут развиться фиброз и цирроз печени.

Пелиоз

При этом осложнении образуются крупные, заполненные кровью полости, нередко выстланные синусоидальными клетками. Они распределены неравномерно, имеют диаметр от 1 мм до нескольких сантиметров. В основе образования полостей может лежать выявленное при электронной микроскопии прохождение эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза.

Пелиоз наблюдается при приёме пероральных контрацептивов, при лечении тамоксифеном рака молочной железы, а у мужчин - при приёме андрогенов и анаболических стероидов. Описан пелиоз после трансплантации почки. Кроме того, он может развиваться при лечении даназолом.

Веноокклюзионная болезнь

Мелкие печёночные вены зоны 3 особенно чувствительны к токсическому повреждению, в них развивается субэндотелиальный отёк, а в дальнейшем - коллагенизация. Впервые заболевание было описано на Ямайке как токсическое повреждение мельчайших печёночных вен пирролизидиновыми алкалоидами, содержащимися в листьях крестовника, которые входили в состав некоторых сортов лечебного чая. Впоследствии оно было выявлено в Индии, Израиле, Египте и даже в Аризоне. Его развитие связывают с употреблением в пищу пшеницы, засорённой гелиотропом.

В острой стадии заболевание проявляется увеличением и болезненностью печени, асцитом и слабовыраженной желтухой. Впоследствии возможны полное выздоровление, летальный исход или переход в подострую стадию с гепатомегалией и рецидивирующим асцитом. В хронической стадии развивается цирроз, не имеющий каких-либо отличительных особенностей. Заболевание диагностируют с помощью биопсии печени.

Азатиоприн вызывает эндотелиит. Длительный приём азатиоприна после трансплантации почки или печени сопровождается расширением синусоидов, пелиозом, ВОБ и узелковой регенеративной гиперплазией печени.

Лечение цитостатическими препаратами, особенно циклофосфамидом, азатиоприном, бусульфаном, этопозидом, а также тотальное облучение в дозе более 12 Гр сопровождаются развитием ВОБ. ВОБ может развиться также при цитостатической терапии высокими дозами после пересадки костного мозга. Морфологически она характеризуется обширным повреждением зоны 3, охватывающим гепатоциты, синусоиды и особенно мелкие печёночные венулы. Клинически ВОБ проявляется желтухой, увеличением и болезненностью печени, увеличением массы тела (асцит). У 25% больных она протекает тяжело и в течение 100 дней приводит к смерти.

Облучение печени. Печень довольно чувствительна к рентгенотерапии. Радиационный гепатит развивается, когда общая доза облучения печени достигает или превышает 35 Гр (10 Гр в неделю). Признаки ВОБ появляются через 1-3 мес после прекращения терапии. Они могут быть транзиторными, но в тяжёлых случаях приводят к смерти от печёночной недостаточности. При гистологическом исследовании выявляют кровоизлияния в зоне 3, фиброз и облитерацию печёночных венул.

Окклюзия печёночных вен (синдром Бадда-Киари) описана после приёма пероральных контрацептивов, а также при лечении азатиоприном после трансплантации почки.

Потенциальное терапевтическое действие растительных препаратов на болезни печени должно быть изучено полностью. Однако растущая популярность дополнительных и альтернативных методов лечения в развитых странах приводит к регистрации все большего количества случаев токсического поражения печени растительными препаратами. Многие растительные препараты использовали столетиями, частично благодаря их полной безопасности, поэтому сообщения об их гепатотоксичности стали неожиданностью. Объяснение заключается в несоблюдении рекомендуемых доз и параллельном использовании других препаратов, включая традиционные. Токсические эффекты могут появляются при использовании новых, более биологически активных составов. Например, у 78-летней женщины после употребления готового порошка экстракта грибка Лингжи развился острый гепатит, несмотря на то, что в течение года она принимала этот препарат без токсических эффектов.

Единственное различие заключалось в том, что используемый ранее препарат готовили в и, по-видимому, он не был таким концентрированным, как купленный, вызвавший побочные реакции. Важным моментом, определяющим токсичность лекарственных трав, может быть индивидуальная чувствительность. Кава-кава, довольно безопасный и широко используемый анксиолитик, редко вызывает токсическое поражение печени; оказалось, что он чаще вызывает острый гепатит у представителей белой расы с низкой экспрессией ферментов CYP 2D6. Такой же фенотип отмечали у больных с токсическим поражением печени сенной; обнаруживали нарушение фармакокинетики с удлинением времени полу выведения и высоким. По сравнению с этими препаратами, другие обладают значительным гепатотоксическим потенциалом.

Некоторые растительные препараты могут запускать иммуноаллергический механизм поражения печени. Другие могут усугублять заболевания печени, эти травы способны обострять аутоиммунный гепатит. Изредка, растительные препараты могут запускать латентный аутоиммунный гепатит. Такая взаимосвязь между растительными препаратами и существующими заболеваниями печени плохо понятна, но имеет большое значение, так как многие больные с вирусным гепатитом используют растительные лекарственные препараты и не всегда признаются в этом.

Основные проблемы в сообщениях о гепатотоксичности растительных препаратов — это поздняя постановка диагноза, загрязнение продуктов или путаница трав. Двух последних проблем можно избежать при использовании препаратов, приготовленных в соответствии с рецептами промышленного производства: в некоторых странах хорошо разработано соответствующее законодательство по продаже растительных препаратов, но международная доступность растительных препаратов с помощью Интернета сводит на нет положительные результаты. Необходимо, чтобы врачи и общественность больше знали о возможном гепатотоксическом действии растительных препаратов, поскольку это позволит вовремя поставить диагноз; последствия продолжающегося приема гепатотоксических веществ после появления признаков поражения печени одинаковы как для обычных лекарственных, так и для растительных препаратов. Натуральные препараты часто считают безопасными, и больные, и врачи могут не принимать их во внимание. Трудно определить истинную причинную связь с поражением печени при использовании крема для кожи, природных успокаивающих препаратов, употреблении травяного чая, тонизирующих средств.

Некоторые растительные средства могут осложнять лечение больных с хроническими заболеваниями легких, так как они усиливают кровоточивость или подавляют антиминералокортикоидную спиронолактона. Травы с иммуностимулирующим действием могут препятствовать эффекту иммуносупрессивной терапии и провоцировать реакции отторжения трансплантата.

Токсическое действие растительных препаратов на печень проявляется острым гепатитом, стеатозом, фиброзом, синдромом обструкции печеночных вен, субмассивным и массивным некрозом печени.

ЧАПАРАЛЬ

Чапараль продается в виде таблеток, капсул и травяного чая. Используют как «энергетическую» добавку к пище, а также для лечения различных заболеваний: от ветряной оспы до рака. Токсическое действие на печень проявляется в основном холестатическим гепатитом, но были случаи острого гепатита, подострого некроза печени и острой печеночной недостаточности. Токсическое действие на печень, по крайней мере частично, зависит от дозы, в некоторых тяжелых случаях рекомендуемая доза была превышена. Во всяком случае, трем больным в терминальной стадии заболевания была необходима пересадка печени.

ДУБРОВНИК

Дубровник использовали в течение многих столетий, он стал популярным в 1980-х годах, особенно во Франции и Италии, как средство для похудания. Зарегистрировано более 30 случаев токсического поражения печени, главным образом у женщин среднего возраста. Острый гепатит развивался через восемь недель после приема дубровника в капсулах или в виде травяного чая. Изредка находили антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и транзиторные антимитохондриальные М2 антитела. Хотя в большинстве случаев наступало выздоровление. зарегистрировано несколько летальных исходов от острой печеночной недостаточности. У некоторых больных развивался хронический гепатит или цирроз. При изучении других случаев было понятно, что неблагоприятные исходы часто связаны с продолжающимся или повторным приемом препарата после появления признаков поражения печени. Быстрое появление нарушений в показателях работы печени после повторного применения препарата указывает на иммуноаллергическую идиосинкразию. Это предположение подтверждает появление микросомальных аутиантител после применения дубровника. С другой стороны, в пользу повреждения печени токсическими метаболитами свидетельствует то, что основные дитерпеноиды дубровника метаболизируются ферментами CYP ЗА с образованием эпоксидов, истощающих запасы глутатиона и инициирующих оксидативный и апоптоз.

Травяные препараты, полученные из родственных растений Teucrium polirnn L, и Teucrium capitatum I, также вызывают острую печеночную недостаточность и острый гепатит с мостовидным некрозом соответственно.

С этим китайским препаратом первые симптомы появляются в среднем через 20 нед. Описаны очаговый некроз печени с множеством эозинофилов, легкий лобулярный гепатит с микровезикулярным стеатозом, мостовидные некрозы. Выздоровление наступало через 8 нед. после отмены препарата, но известно, что при длительном его употреблении может развиваться хронический гепатит. Активный компонент - L-тетрагидропалматин, структурно напоминает гепаюгоксические алкалоиды пирролизина. Несмотря на запрет препарата в США и Канаде с 1994 года, возникают новые случаи токсических реакций, поэтому настороженность в отношении этого препарата следует сохранять.

Шифрин О. С.

Проблема лекарственной гепатотоксичности занимает важное место в клинической практике не только гастроэнтерологов и гепатологов, но и врачей всех специальностей, занимающихся лечебной работой. Возможность развития лекарственного поражения печени надо иметь ввиду при назначении практически любого медикаментозного средства как при отсутствии первичного заболевания данного органа, так, особенно, и при его наличии. Лекарства потенциально отрицательно влияющие на печень условно можно разделить на препараты с прямым гепатотоксическим воздействием и препараты непрямого действия (факультативного), в последнем случае отрицательный эффект проводимой терапии проявляется через развитие идиосинкразических реакций.

При прямом гепатотоксическом воздействии препарата развитие лекарственных реакций зависит от величины принятой дозы, от времени его приема. Гепатотоксические реакции подобного типа воспроизводятся в эксперименте и развиваются у большинства людей, принявших токсическое количество медикамента. В отличие от этого, при идиосинкразии лекарственные реакции прямо не связаны с величиной принятой дозы препарата, при этом развитие гепатотоксических реакций происходит только у лиц особо чувствительных к медикаментозному средству.

К группе истинных гепатотоксических препаратов с цитотоксическим воздействием относится тетрациклин, а с преимущественно холестатическим воздействием -анаболические стероиды, литохолевая кислота. Во вторую группу препаратов входят лекарственные средства, вызывающие поражения печени за счет развития аллергических реакций по типу гиперчувствительности или за счет повреждения клеток печени токсичными метаболитами, образующимися в процессе биотрансформации препаратов (хлорпромазин).

Из антибиотиков наиболее изучено гепатотоксическое воздействие тетрациклина. Его большие дозы (превышающие 2 г в сутки перорально и 1 г при внутривенном введении) вызывают развитие острой жировой дистрофии печени с центральными и промежуточными некрозами. Препараты с антиметаболическим действием (метотрексат, 6-меркаптопурин и т. д.) приводят к развитию в печени помимо ожирения воспалительной инфильтрации, некрозов, фиброза центральных трактов, альтерации эпителия мелких сосудов. Необходимо учитывать, что при клиническом использовании данных лекарственных средств гепатотоксические реакции могут развиваться не только в ходе лечения, но и в течение 2-3 недель после отмены препаратов, поскольку в этих случаях могут возникать определенные диагностические сложности.

Факультативные гепатотоксические реакции могут вызываться любым лекарственным агентом. Причем характер морфологических измений ткани печени прямо не связан с определенным лекарственным средством. Гораздо более важное значение здесь имеет индивидуальная чувствительность организма (идиосинкразия). Например, поражения печени, вызванные примением метилдопы могут различаться в диапозоне от сравнительно легких форм гепатита до развития подострой дистрофии печени. Подобный тип воздействия на печень может быть характерен для нестероидных противоспалительных препаратов (НПВП).

Одной из важнейших проблем современной клинической медицины является успешное купирование боли, которая является основным проявлением многих заболеваний. В большинстве случаев резкое снижение качества жизни пациента связано имеено с этим тягостным чувством (вплоть до развития суицидальных мыслей). Это положение привело к широкому использованию клиницистами различных обезболивающих препаратов. Лидирующею позицию в этом отношении в клинической практике врачей разных специальностей занимают НПВП. Фармакологический аспект действия НПВП связан с блокадой активности фермента циклооксигеназы и подавлением синтеза простангландинов (важнейших медиаторов боли и воспаления). Помимо клинической эффективности широкое применение данной группы препаратов обусловлено как удобством их практического применения со стороны пациентов, так и относительно невысокой стоимостью. Хотя наиболее широкое использование НПВП нашли в ревматологической практике, с течением времени поле их применение постоянно расширяется. Например, в настоящее время НПВП прочно вошли в общепризнанные схемы лечения болевой формы хронического панкреатита.

Нестероидные противовоспалительные препараты редко вызывают развитие поражений печени, сопровождающихся развитием тяжелого цитолитического синдрома или холестаза. Причем подобные изменения возникают прежде всего при примении очень больших доз препаратов, что обуславливает высокую токсическую концентрацию препарата в гепатоцитах. Терапевтические дозы НПВП могут вызывать гепатотоксические реакции лишь при наличии факторов эндогенной предрасположенности (наличие первичного заболевания печени у пациентов, генетическая предрасположенность и т. д.) , а также при паралельном употреблении алкоголя пациентами, приеме иных лекарственных препаратов с гепатотоксическим действием, при наличии сопутствующей энтеропатии. Последнее сопровождается возможным негативным влиянием НПВП на энтероциты, развитием каскада воспалительных реакций, что приводит к повышению концентрации в сыворотке крови цитокинов, в частности туморнекротизирущего фактора, обладающих выраженным гепатотоксическим действием. Кроме того, прием НПВП приводит к снижению локального синтеза простагландинов, нарушениям в системе микроциркуляции. Необходимо также учитывать воздействие НПВП на ферментные системы митохондрий, нарушению вследствие этого нормального функционирования системы окислительного фосфолирирования, усилению альтерирующего эффекта свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов. Ряд НПВП может ингибировать активность фосфодиэстеразы гепатоцитов, что приводит в конечном счете к накоплению в них токсических продуктов метаболизма. И, наконец, НПВП могут связываться с желчными кислоты, что нарушает трансмембранный транспорт последних и дополнительно усиливает всасывание НПВП в повздошной кишке вследствие энтеропеченочной рециркуляции. В генезе НПВП-ассоциированных гепатотоксических реакций важную роль играют иммунопатологические механизмы (реакции гиперчувствительности), при этом комплексы токсичных метаболитов НПВП выступают в роли гаптенов. То есть в развитии подобных форм извращенного иммунного ответа важнейшая роль принадлежит индивидуальной чувствительности пациента (идиосинкразия).

Поскольку мировой рынок насыщен огромным разнообразием различных лекарственных препаратов, в том числе и относящихся к группе НПВП, лечащий врач стоит перед нелегкой дилеммой выбора оптимального для конкретного больного лекарственного средства. В решении данного вопроса помимо клинических особенностей конкретного случая, экономической стороны проблемы огромное значение принадлежит вопросу безопасности лечения, прогнозированию возможной опасности развития осложнений лекарственной терапии. Поскольку то или иное решение о выборе лекарственного средства впрямую связано с экономическим эффектом продвижения конкретного фармакопрепарата на рынке, то проблема напрямую сопряжена с экономическими интересами фармакологических фирм, что может порождать многочисленные спекуляции. Подобная ситуация объективно приводит к нередко тенденциозному характеру анализа клинической документации по данному вопросу, что искажает реальную ситуацию.

Суммарная оценка результатов проведения 5 крупнейших популяционных исследований в США, охватывавших в общей сложности около одного миллиона пациентов, продемонстрировала что частота гепатотоксических реакций возникающих на фоне применения рассматриваемой группы препаратов относительно низка и составляет 1 случай на 10000 пациентов-лет. Причем наиболее часто гепатотоксические реакции развивались при использовании сулиндака (в 5-10 раз чаще, чем при применении других НПВП). Кроме того, анализ случаев НПВС-ассоциированных случаев гепатотоксичности подтвердил прямую зависимость развития данного типа поражений печени от длительности лечения. Каково же реальное значение влияния некоторых селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ-2 ингибиторов) на развитие таких нежелательных эффектов лекарственной терапии как гепатотоксические реакции? Необходимо оговорить, что данный класс лекарственных препаратов создан исключительно для уменьшения негативного воздействия лечения на органы желудочно-кишечного тракта. Огромное практическое значение имеет выяснение истинной роли ЦОГ-2 ингибиторов в развитии гепатотоксических реакций, в частности широко представленного на отечественном рынке препарата нимесулид. Синтезированный в начале 80-х годов прошлого века, препарат обладает хорошей биодоступностью, быстро всасывается из кишечника. Практически весь нимесулид метаболизирутся в печени, только 1-3% препрата выводится в неизменном виде через почки. Препарат оказывает выраженное обезболивающее и противоспалительное действие. Помимо обратимого ингибирования ЦОГ-2, эффект действия препарата определяется блокадой фосфодиэстеразы, ингибированием действия металлопротеиназ, снижением активности свободных радикалов кислорода. К наиболее важным преимуществам препарата относится достоверно меньшее развитие на фоне его приема НПВП-индуцированных гастродуоденальных эрозий и язв.

Первые сообщения о возможном гепатотоксическом действии нимесулида относятся к 90-м годам прошлого века. Хотя подобные наблюдения и носили немногочисленный характер в некоторых случаях они сопровождались развитием фульминантной печеночной недостаточности, летальными исходами. О более значительном количестве клинических случаев связанных с серьезными нимесулид-ассоциированными гепатотоксическими реакциями стало известно после 1998 года, что, очевидно, указывает на повышенное внимание со стороны медицинской общественности к данной проблеме. Контролирущими медицинскими органами ряда стран (Финляндии, Испании, Турции, Израиля) было рекомендовано преостановить аптечную продажу данного препарата. Однако, в других странах никаких запретительных мер в отношении оптовой или розничной продажи нимесулида не последовало. Если реально оценивать имеющиеся факты по данной проблеме, то можно прийти к выводу, что примение нимесулида на популяционном уровне не преставляет существенную угрозу для пациентов. Так, на основании исследования, проводившегося в Северной Италии частота серьезных гепатотоксических реакций на фоне приема данного препарата составляет 0,1 случай на 10 000 больных, что во всяком случае не выше, чем при применении других НПВП.

Согласно результатам крупного популяционного исследования, проводившегося в Италии и охватившего почти 400000 пациентов, принимавших препараты из рассматриваемой группы, гепатотоксичность других представителей НПВП оказалась более высокой. Так, частота лекарственных поражений печени на фоне приема нимесулида составила 35,3 на 100000 человек-лет, диклофенака-66,8, а ибупрофена-44,6.

Кроме того, если учитывать частоту тяжелых осложнений со стороны печени в ходе лекарственной терапии (прежде всего по числу летальных исходов), то, по сравнению с НПВП, на популяционном уровне более опасным оказывется применение парацетамола (ныне широчайшим образом рекламирующегося даже для самолечения).

За все годы примения нимесулида в России, а количество проданных в России упаковок препарата исчисляется десятками миллионов, не было зарегистрировано ни одного тяжелого случая лекарственного поражения печени данным препаратом. По международным данным, анализ случаев тяжелых гепатотоксических реакций, возникших на фоне приема нимесулида, показывает что ряд пострадавших в этих случаях пациентов или имели первичные заболевания печени или принимали параллельно лекарства с выраженным гепатотоксическим действием. Не вполне логичным представляются попытки запретить исльзование нимесулида ввиду риска развития лекарственных поражений печени, оставив в аптечной сети, например, диклофенак (препарат не только с более выраженным гепатотоксическим, но и ульцерогенным воздействием). Объяснения подобным попыткам следует искать, очевидно, не только в излишней эмоциональности медицинской общественности, но и в маркетинговой политике некоторых фармацевтических компаний. Самым сильным аргументом против импульсивных попыток запрета препарата нимесулида служит рассмотрение соотношения риска использования препарата и пользы от его применения. Так при применении традиционных препаратов тяжелые, угрожающие жизни НПВП-ассоциированные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечения, перфорации) в течение года лечения возникают у 1% больных. Серьезность данной проблемы подчеркивает тот факт, что обусловленные приемом НПВП гастродуоденальные кровотечения составляют около половины от их общего количества, а количество пациентов ежегодно погибающих от последствий гастродуоденальных НПВП-ассоциированных осложнений ежегодно измеряется тысячами. Европейское медицинское агентство (ЕМЕА) в сентябре 2007 года специально рассмотрело инфомацию о результатах использования нимесулида и сделало заключение, что соотношение польза\риск примения препарата положительно. Аналогичное решение приняла и Ассоциация Ревматологов России в ноябре 2007 года.

В настоящее время в мире применяется огромное количество самых разнообразных лекарственных препаратов, при этом многие из них (цитостатики, антибиотики, гормоны) потенциально могут вызывать развитие различных серьезных осложнений медикаментозной терапии, в том числе и со стороны печени. Очевидно, что решающее значение в продолжающемся и даже все более расширяющемся использовании в клинической практике данных групп лекарственных средств связано с возможностью достижения с их помощью положительной динамики в течение заболевания, реальной практической пользой для пациентов. Клиническая практика и диалектика подтверждают положение о том, что наиболее безобидными в аспекте развития осложнений медикаментозной терапии оказываются малоэффективные или совсем неэффективные лекарства. В то же время, при использовании современных препаратов, доказавших свою высокую эффективность, всегда можно ожидать тех или иных, подчас и весьма серьезных, осложнений лекарственной терапии. В конечном счете, определять решение врача о выборе препарата, помимо других многочисленных аспектов, должно возможное соотношение пользы\риска для пациента. С этих позиций, возможность применения врачами нимесулида, высокоэффективного препарата, почти в 2 раза снижающего риск развития тяжелых гастродуоденальных осложнений по сравнению с другими НПВП, представляется вполне клинически обоснованной. Другой вопрос заключается в том, что при его применении клиницисты, равно как и при использовании других современных препаратов, должны стремиться максимально снизить риск развития осложнений лекарственной терапии (в том числе и со стороны печени). В каждом конкретном клиническом случае следует оценивать возможную пользу и возможный вред назначения препарата, учитывая индивидуальные особенности больного (аллергологический анамнез, состояние печени, другие сопутствующие заболевания и их лечение), а также определить оптимальную длительность лекарственной терапии.

В начале 21 века врачебное сообщество имеет все основания, пользуясь успехами доказательной медицины, реально оценивать преимущества и недостатки тех или иных методов исследования и лекарственных средств, не поддаваясь при обсуждении вопроса излишней эмоциональности или доверчивости.

Список литературы

  1. Краткое руководство по гастроэнтерологии / Под.ред. Ивашкина В.Т., Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. - М.: Издательский дом "М-Вести", 2001. - 458 с.
  2. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Научн. Практ. Ревматол., 2003, 1, 45-48
  3. Муравьев Ю.В. Гепатотоксичны ли нестероидные противовоспалительные препараты? Научн. Практ. Ревматол. 2002, 4, 36-41.
  4. Подымова С. Д. Болезни печени.-М.: "Медицина" 1998. - 704 с.
  5. Alegria P., Lebrei L., Chagas C. Celecoxib-induced cholestatic hepatotoxicy in a patient with cirrosis. Ann. Inter. Med., 2002, 137, 75 (abstract).
  6. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002, 25, 633 - 648.
  7. Huster D., Schubert C., Berr F. et al. Rofecoxib-induced cholestatic hepatitis: treatment with molecular absorbent recycling system (MARS). J. Hepatol., 2002, 37, 413-414 (abstract).
  8. Leite A., Sipahi A., Damiao A., et al. Protective effect of metronidazole on uncoupling mitochondrial oxidative phosphorylation induced by NSAID: a new mechanism. GUT, 2001,48, 163-167.
  9. Rodrigo L., de Francisco R., Perez-Pariente J., et al. Nimesulide-induced severe hemolytic anemia and acute liver failure leading to liver transplantation. Scand J Gastroenterol., 2002, 37, 1341 - 1343 (abstract).
  10. Weiss P., Mouallem M., Bruck R., et al. Nimesulide-induced hepatitis and acute liver failure. Isr. Med. Ass. J., 1999, 1, 89-91 (abstract).

Частота лекарственного поражения печени составляет от 1:10 000 до 1:100 000 лиц, принимающих фармакологические средства. К факторам риска реакций на лекарства относят преклонный возраст и женский пол (не исключено, что данный фактор обусловлен сокращением кровотока в печени и почечного клиренса), ожирение (например, при метотрексат-обусловленном фиброзе печени), голодание (воздействие парацетамола), полипрагмазию (возможно, имеет значение индукция цитохрома Р450), прием алкоголя (особенно в случае применения парацетамола, изониазида, метотрексата), хроническую патологию печени (у больных с хроническим вирусным гепатитом повышен риск печеночных реакций на противотуберкулезные препараты и интенсивную комбинированную антиретровирусную терапию - HAART).

Природу поражения органа следует рассматривать с точки зрения механизма токсического действия и уровня, на котором реализуется вредное влияние на печень.

Механизмы токсичности

Лекарства могут вызывать повреждение печени в результате двух типов реакций:

  • Прямое дозозависимое гепатотоксическое действие. Вредное влияние обусловлено увеличением (пример - вариант с парацетамолом) или накоплением дозы.
  • Идиосинкратические эффекты. При идиосинкразии реакции непредсказуемы, они не зависят от дозы, склонны развиваться в результате многочисленных «ударов» по печени с привлечением генных и иммунных механизмов. Реакция возникает через 5-90 дней после приема лекарства. Обычно она заключается в повреждении гепатоцитов и переходит в гепатит (повышается активность ACT и АЛТ). Продолжение терапии лекарственным средством или повторное его применение может иметь фатальные последствия.

Уровень повреждения органа

Морфологические характеристики процесса в печени могут указать на причинный фактор. Повреждение клеток печени выливается в стеатоз, некроз гепатоцитов, острый или хронический гепатит.

Симптомы и признаки лекарственной гепатотоксичности

Никаких патогномоничных признаков лекарственного поражения печени нет. При реакциях идиосинкратического типа возможны лихорадка, сыпь, лимфаденопатия. До появления желтухи вероятен продромальный период в виде тошноты, рвоты и анорексии (как при вирусном гепатите).

Холестатический вариант напоминает клиническую картину билиарной обструкции (протекает с зудом и желтухой).

Обследование и дифференциальная диагностика

Обычно специфического диагностического теста нет (за исключением ситуации с передозировкой парацетамола), поэтому диагноз базируется на клиническом предположении, тщательном анализе перечня используемых лекарственных средств (включая назначенные врачом, принимаемые дополнительно, средства народной медицины и т.п.), анализе соотношения во времени между воздействием препарата и началом клинических проявлений, исключении других возможных состояний.

Чтобы определить характер и тяжесть поражения печени, выявить страдание других органов, проводят соответствующий лабораторный скрининг. Активность АЛТ более 1000 ЕД/л с большой долей вероятности свидетельствует о лекарственном поражении печени, остром вирусном гепатите или ишемии печени.

Эозинофилия крови может указывать на аллергическую реакцию.

У больных с холестазом с помощью УЗИ исключают обструкцию билиарного дерева.

Данные биопсии печени не всегда специфичны (хотя эозинофилия тканей и гранулемы могут предположительно свидетельствовать об аллергической реакции).

Необходимо избегать ситуации, когда прием подозрительного лекарственного средства возобновляют, преследуя диагностические цели (поскольку слишком велик риск более тяжелой реакции), кроме случаев, когда лекарственная токсичность крайне маловероятна и нет никакой замены подозрительному препарату, назначенному по поводу тяжелого заболевания печени.

Лечение лекарственной гепатотоксичности

Решающее значение имеет отмена препарата, ставшего причиной патологии (невыполнение этого условия сопряжено с высокой летальностью). У больных, получающих несколько лекарственных средств одновременно, виновным в развитии реакции может быть то из них, которое подключили к терапии последним. Если позволяет клиническая ситуация, наиболее мудрым решением будет отмена всех лекарств. Если у больного наступит улучшение, то осторожно возобновляют применение лекарственных средств, начиная с наименее опасного.

В случае развития тяжелой аллергической реакции возможно назначение глюкокортикоидов, при холестатических реакциях - урсодезоксихолевой кислоты, но четкого научного подтверждения этому нет.

Больные с признаками печеночной недостаточности (MHO >1,5, ПЭ и т.п.) нуждаются в переводе в центр, где осуществляют трансплантацию печени.

Гепатотоксичность - это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени. Применение любых лекарств может сказаться на работе внутренних органов отрицательно, но не стоит рассматривать медикаментозное лечение как потенциальный вред.

Гепатотоксичность - это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени

Гепатотоксичность: что это значит

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества. Поэтому ряд органов и тканей, в том числе печень, трансформирует химические соединения в формы, удобные для вывода через мочу или желчь. Для этого изменяется их структура и свойства.

Прохождение химических реакций, характеризуется образованием метаболитов на некоторых стадиях превращения, биологическая активность которых негативно воздействует на клетки.

Гепатотоксичность - это свойство химических веществ, в том числе и входящих в лекарства, разрушительно влиять на печень.

Виды

Есть лекарства, большие дозы которых всегда токсичны. Их можно выявить экспериментами на животных. Другие вещества не вызывают гепатотоксический синдром опытным путём, но небольшое количество людей все-таки восприимчивы к ним.

Не всегда на практике можно провести черту между двумя группами препаратов по этому признаку, но в 1978 году это сделали, выделив два вида поражений печени на основе механизмов гепатотоксичности:

  • токсическое;
  • предсказуемо;
  • зависит от дозы;
  • воспроизводится экспериментально;
  • поражает другие органы;
  • образуются токсические метаболиты.

К ним относятся: парацетамол, аспирин, эстрогены и другие.

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества

Обмен парацетамола количественно ограничен. При передозировке подключается дополнительный путь его трансформации, сопровождающийся высвобождением реактивного метаболита. Обычные концентрации его молекул нейтрализуются, связываясь с антиоксидантами, но при высоких концентрациях начинает связываться с другими белками, повреждая гепатоциты.

  • идиосинкразическое;
  • непредсказуемо;
  • независит от дозы;
  • невоспроизводится в экспериментах
  • основной патогенетический механизм- иммунные нарушения.

Препараты: эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин.

Причины

Чувствительность печени к химическим соединениям обусловлена её функциями и расположением. Вещества из ЖКТ попадают в неё и осуществляется метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков, их нейтрализация и вывод. Ещё печень восприимчива к кислородному голоданию, поэтому остро реагирует на лекарства, нарушающие печёночный кровоток.

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени.

Факторы риска:

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени

  • неправильно подобранная дозировка;
  • долгое применение лекарства;
  • полипрагмазия (назначение множества препаратов одновременно);
  • заболевания почек;
  • генетическая предрасположенность.

Из факторов выводится основная группа риска: люди преклонного возраста, имеющие фиброз, цирроз, гепатит или другие заболевания. Применение большого количества препаратов из-за возрастных болезней, уменьшение массы печени, снижение её активности - всё это ослабляет метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их токсичность.

Хроническое употребление алкоголя вызывает некроз тканей печени и цирроз. В результате организм становится особенно уязвим к лекарственной терапии.

Женщины подвергаются лекарственным заболеваниям чаще, чем мужчины. Особенно во время беременности.

Гепатотоксическим эффектом обладают и некоторые лекарственные растения, содержащие алколоиды (валериана, окопник), пулегон (мелисса и мята), флавоноиды (дубровник), катехин (зелёный чай), сафрол (сассафрас). Они способствуют циррозу, гепатиту, раку печени.

Симптомы

Возможно бессимптомное течение болезни, но чаще лекарственное поражение напоминает по клиническим проявлениям заболевания печени.

Распространённые симптомы:

  • кожные покровы и белки глаз желтеют;
  • появляются расстройства пищеварительной системы;
  • общее недомогание;
  • боли в животе.

Острый лекарственный гепатит

Сначала появляется расстройство пищеварения, аллергические реакции на препарат, усталость. При развитии болезни наблюдается потемнение мочи и осветление кала, увеличение и болезненность печени при пальпации. При отмене препарата, оказывающего токсическое воздействие, симптомы быстро проходят. Высокая доля смертности.

Стеатогепатит

Связан с длительной лекарственной терапией, после отмены препарата симптомы продолжают прогрессировать.

Хронический лекарственный гепатит

Характеризуется внезапным началом, при отмене лекарства гепатотоксическое действие быстро проходит. По симптомам схож с алкогольным поражением печени.

Фульминантная печёночная недостаточность

Вызывает энцефалопатию - заболевание головного мозга, нарушение свёртываемости крови, другие расстройства метаболизма. Причиной чаще всего является передозировка парацетамола.

Лечение

Сначала отменяется препарат, проявляющий гепатотоксические свойства. Обнаружить из-за какого лекарства произошло расстройство сложно, особенно при комплексной терапии, при этом отмена лечения может угрожать жизни пациента.

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты.

Одна из целей лечения - поддержание гомеостаза клеток повреждённого органа, повышение устойчивости печени к химическим воздействиям . Предназначенные для этого препараты относят к группе гепатопротекторов по следующим свойствам:

  • Полное всасывание.
  • Уменьшение воспаления.
  • Устранение высокоактивных метаболитов.
  • Стимуляция регенерации печени.
  • Нетоксичность.
  • Увеличение циркуляции желчи.

Такими свойствами обладают: Легалон, Карсил, Гепабене, Силегон, Силибор, Лепротек. Препараты из списка содержат силимарины из плодов расторопши пятнистой. Они повышают ферментативную активность клеток, снижают уровень токсичных метаболитов. Силимарин - мощный антиоксидант, поэтому в его функции входит связывание свободных радикалов. Приём оказывает противовоспалительное действие, повышается уровень регенерации клеток, тормозится абсорбция токсинов.

Урсофалк, Урсосан - содержат урсодеоксихолевую кислоту. Она нетоксична, растворима в воде, то есть легко выводится из организма. Обладает мембраностабилизирующими свойствами. Способствует выводу токсичных веществ из печени.

В тяжёлых случаях лечение проводится стационарно, продолжительность составляет 3-4 недели или несколько месяцев, в зависимости от состояния больного.

Видео

Гепатотоксичность: вопросы диагностики