Чем отличается модифицированное высвобождение от пролонгированного. Таблетированные лекарственные формы таблетки с модифицированным высвобождением таблетки. Глидиа мв, таблетки с модифицированным высвобождением

Эндокринология

Код в 1С

Описание

таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг

Единица хранения остатков

Фармакотерапевтическая группа

гипогликемическое средство для перорального применения группы сульфонилмочевины II поколения.

Торговое название

Диабеталонг®

Международное непатентованное название

гликлазид

Лекарственная форма

таблетки с модифицированным высвобождением

Состав

на 1 таблетку:
Активное вещество: гликлазид - 30 мг;
Вспомогательные вещества: гипромеллоза (метоцел К 100 LV CR Premium) – 74 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 1 мг, кальция стеарат – 2 мг, тальк – 6 мг, лактозы моногидрат (таблеттоза 80) – 87 мг.

Код ATX

Фармакологические свойства

Фармакодикамика

Пероральное гипогликемическое средство, производное сульфонилмочевины II поколения. Стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, снижает уровень глюкозы в крови, усиливает инсулиносекреторное действие глюкозы и повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. После 2 лет лечения у большинства пациентов не развивается привыкания к препарату (сохраняется повышение уровня постпрандиального инсулина и секреция С-пептидов). Сокращает промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы (в отличие от других производных сульфонилмочевины, которые оказывают действие, главным образом, в ходе второй стадии секреции). Также усиливает вторую фазу секреции инсулина. Уменьшает пик гипергликемии после приема пищи (снижает постпрандиальную гипергликемию). Гликлазид повышает чувствительность периферических тканей к инсулину (т.е. обладает выраженным экстрапанкреатическим действием). В мышечной ткани влияние инсулина на поглощение глюкозы, обусловленное улучшением чувствительности тканей к инсулину, значительно повышается (до + 35%), поскольку гликлазид стимулирует активность мышечной гликогенсинтетазы. Снижает образование глюкозы в печени, нормализуя показатели уровня глюкозы натощак. Помимо влияния на углеводный обмен, гликлазид улучшает микроциркуляцию. Препарат снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на два механизма, которые могут быть вовлечены в развитие осложнений при сахарном диабете: на частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (бета-тромбоглобулина, тромбоксана В2), а также на восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена. Гликлазид обладает антиоксидантными свойствами: снижает уровень липидных пероксидов в плазме, увеличивает активность эритроцитарной супероксиддисмутазы. Благодаря особенностям лекарственной формы, ежедневный прием однократной дозы таблеток Диабеталонг® 30 мг обеспечивает эффективную терапевтическую концентрацию гликлазида в плазме крови на протяжении 24 часов.

Фармакокинетика

После приема внутрь гликлазид полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не влияет на всасывание. Концентрация действующего вещества в плазме крови постепенно плавно возрастает, достигает максимума и выходит на плато через 6-12 часов после приема препарата. Индивидуальная вариабельность относительно низка. Взаимосвязь между принятой дозой и концентрацией препарата в плазме крови представляет собой линейную зависимость от времени. Связь с белками плазмы составляет приблизительно 95 %. Метаболизируется в печени и выводится, главным образом, почками. Выведение почками осуществляется преимущественно в виде метаболитов, менее 1% препарата выводится в неизмененном виде. Активные метаболиты в плазме отсутствуют. Период полувыведения составляет примерно 16 часов (от 12 до 20 часов). У лиц пожилого возраста клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не наблюдается.

Показания к применению

Сахарный диабет типа 2 в сочетании с диетотерапией при недостаточной эффективности диеты и физических нагрузок.

С осторожностью

пожилой возраст, нерегулярное и/или несбалансированное питание, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. ИБС, атеросклероз), гипотиреоз, надпочечниковая или гипофизарная недостаточность, гипопитуитаризм, почечная и/или печеночная недостаточность, длительная терапия глюкокортикостероидами (ГКС), алкоголизм, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Противопоказания

Опыт применения гликлазида во время беременности отсутствует.

В исследованиях на лабораторных животных тератогенные эффекты гликлазида выявлены не были.
Для снижения риска развития врожденных пороков необходим оптимальный контроль (проведение соответствующей терапии) сахарного диабета.
Пероральные гипогликемические препараты в период беременности не применяются.
Препаратом выбора для терапии сахарного диабета у беременных является инсулин.
Рекомендуется заменить прием пероральных гипогликемических препаратов на инсулинотерапию как в случае планируемой беременности, так и в том случае, если беременность наступила на фоне приема препарата.
Кормление грудью
Принимая во внимание отсутствие данных о поступлении гликлазида в грудное молоко и риск развития неонатальной гипогликемии, во время терапии препаратом кормление грудью противопоказано.

Применение при беременности

Опыт применения гликлазида во время беременности отсутствует.
Данные о применении других производных сульфонилмочевины во время беременности ограничены.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых!
Таблетки Диабеталонг® с модифицированным высвобождением 30 мг принимают внутрь 1 раз в день во время завтрака. Для пациентов, ранее не получавших лечения, начальная доза составляет 30 мг (в т.ч. для лиц старше 65 лет). Затем дозу подбирают индивидуально до достижения необходимого терапевтического эффекта. Подбор дозы необходимо проводить в соответствии с показателем уровня глюкозы в крови после начала лечения. Каждое следующее изменение дозы может быть предпринято после как минимум двухнедельного периода. Ежедневная доза препарата может варьировать от 30 мг (1 таблетка) до 90-120 мг (3-4 таблетки). Суточная доза не должна превышать 120 мг (4 таблетки). Диабеталонг® может заменять таблетки гликлазида с обычным высвобождением (80 мг) в дозах от 1 до 4 таблеток в сутки. При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием (на следующий день). При замене другого гипогликемического препарата таблетками Диабеталонг® 30 мг не требуется какого-либо переходного периода времени. Необходимо сначала завершить приём суточной дозы другого препарата и только на следующий день начать принимать данный препарат. Если больной до этого получал терапию препаратами сульфонилмочевины с более длительным периодом полувыведения, то необходимо тщательное наблюдение (контроль уровня глюкозы крови) в течение 1-2 нед, чтобы избежать гипогликемии как следствия остаточных эффектов предыдущей терапии. Таблетки Диабеталонг® можно применять в сочетании с бигуанидами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести препарат назначают в таких же дозах, как и пациентам с нормальной функцией почек. При почечной недостаточности тяжелой степени таблетки Диабеталонг® противопоказаны.
Пациенты с риском развития гипогликемии У пациентов, относящихся к группе риска развития гипогликемии (недостаточное или несбалансированное питание; тяжелые или плохо компенсированные эндокринные расстройства – гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз; отмена ГКС после их длительного приема и/или приема в высоких дозах; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (тяжелая ишемическая болезнь сердца, тяжелый атеросклероз сонных артерий, распространенный атеросклероз) рекомендуется использовать минимальную дозу (30 мг) препарата Диабеталонг®.

Побочное действие

Гипогликемия (при нарушении режима дозирования и неадекватной диете): головная боль, повышенная утомляемость, чувство голода, повышенное потоотделение, резкая слабость, сердцебиение, аритмия, повышение артериального давления, сонливость, бессонница, ажитация, агрессивность, тревожность, раздражительность, нарушение концентрации внимания, невозможность сосредоточиться и замедленная реакция, депрессия, нарушение зрения, афазия, тремор, парезы, сенсорные расстройства, головокружение, чувство беспомощности, потеря самоконтроля, делирий, судороги, поверхностное дыхание, брадикардия, потеря сознания, кома. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор (выраженность этих симптомов снижается при приеме во время еды); редко - нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха - требует отмены препарата, повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы). Со стороны органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения). Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, в т.ч. макулопапулезная и буллёзная), эритема. Прочие: нарушение зрения. Общие побочные эффекты производных сульфонилмочевины: эритропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, аллергический васкулит; жизнеугрожающая печеночная недостаточность.

Передозировка

Симптомы: гипогликемия, нарушение сознания, гипогликемическая кома.
Лечение: если пациент в сознании, внутрь принять сахар.
Возможно развитие тяжелых гипогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходимо оказание скорой медицинской помощи и немедленная госпитализация.
Если подозревают или диагностируют гипогликемическую кому, больному быстро внутривенно вводят 50 мл 40% раствора декстрозы (глюкозы). Затем внутривенно капельно вводят 5% раствор декстрозы (глюкозы) для поддержания необходимого уровня глюкозы в крови.
После восстановления сознания необходимо дать больному пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии).
Тщательный контроль уровня глюкозы крови и наблюдение за пациентом необходимо проводить как минимум в течение 48 последующих часов. По прошествии данного периода времени в зависимости от состояния больного лечащий врач решает вопрос о необходимости дальнейшего наблюдения.
Диализ неэффективен ввиду выраженного связывания гликлазида с белками плазмы.

Применение с другими лекарственными препаратами

Гликлазид усиливает действие антикоагулянтов (варфарин), может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.
Миконазол (при системном введении и при использовании геля на слизистой оболочке полости рта) усиливает гипогликемическое действие препарата (возможно развитие гипогликемии вплоть до состояния комы).
Фенилбутазон (системное введение) усиливает гипогликемический эффект препарата (вытесняет из связи с белками плазмы и/или замедляет выведение из организма), необходим контроль глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма фенилбутазона, так и после его отмены.
Этанол и этанолсодержащие лекарственные средства усиливает гипогликемию, ингибируя компенсаторные реакции, может способствовать развитию гипогликемической комы.
При одновременном приеме с другими гипогликемическими лекарственными средствами (инсулин, акарбоза, бигуаниды), бета-адреноблокаторами, флуконазолом, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл), блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин), ингибиторами моноаминооксидазы, сульфаниламидами и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) - усиление гипогликемического эффекта и риск гипогликемии.
Даназол - диабетогенный эффект. Необходим контроль уровня глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма даназола, так и после его отмены.
Хлорпромазин в высоких дозах (более 100 мг/сут) увеличивает содержание глюкозы в крови, снижая секрецию инсулина. Необходим контроль глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма хлорпромазина, так и после его отмены.
ГКС (системное, внутрисуставное, наружное, ректальное применение) повышают содержание глюкозы крови с возможным развитием кетоацидоза (снижение толерантности к углеводам). Необходим контроль глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма ГКС, так и после их отмены.
Ритодрин, сальбутамол, тербуталин (внутривенное введение) - повышают содержание глюкозы крови. Рекомендуется контроль глюкозы крови и при необходимости - перевод пациента на терапию инсулином.

Особые указания

Лечение таблетками Диабеталонг® проводят только в сочетании с низкокалорийной диетой с малым содержанием углеводов. Необходимо регулярно контролировать содержание глюкозы в крови натощак и после приема пищи, особенно в первые дни лечения препаратом.
Таблетки Диабеталонг® могут быть назначены только пациентам, получающим регулярное питание, обязательно включающее завтрак и обеспечивающее достаточное поступление углеводов.
При назначении препарата следует учитывать, что вследствие приема производных сульфонилмочевины может развиваться гипогликемия, причем в некоторых случаях - в тяжелой и продолжительной форме, требующей госпитализации и введения глюкозы в течение нескольких дней. Гипогликемия чаще развивается при низкокалорийной диете, после продолжительных или энергичных физических упражнений, после употребления алкоголя или во время приема нескольких гипогликемических препаратов одновременно.
Во избежание развития гипогликемии необходим тщательный и индивидуальный подбор доз, а также предоставление пациенту полной информации о предлагаемом лечении.
При физическом и эмоциональном перенапряжении, при изменении режима питания необходима коррекция дозы таблеток Диабеталонг®.
Особенно чувствительны к действию гипогликемических препаратов: лица пожилого возраста; пациенты, не получающие сбалансированного питания, с общим ослабленным состоянием; больные, страдающие гипофизарно-надпочечниковой недостаточностью.
Бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин, гуанетидин могут маскировать клинические проявления гипогликемии.
Следует предупредить пациентов о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях приема этанола, НПВП, при голодании.
В случае приема этанола (алкоголя) возможно также развитие дисульфирамоподобного синдрома (боли в животе, тошнота, рвота, головная боль).
Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулинотерапии.
Возможно развитие вторичной лекарственной резистентности (необходимо отличать от первичной, при которой лекарственное средство уже при первом назначении не дает ожидаемого клинического эффекта).
На фоне терапии таблетками Диабеталонг® больному необходимо отказаться от употребления алкоголя и/или содержащих этанол препаратов и пищевых продуктов.
Во время лечения таблетками Диабеталонг® у пациента необходимо регулярно определять уровни глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, содержание глюкозы в моче.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки

Форма выпуска

Таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг.
10, 20 таблеток в контурных ячейковых упаковках.
1, 2, 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или 1, 3, 5, 6 контурных ячейковых упаковок по 20 таблеток с инструкцией по применению помещают в пачки из картона.

Условия хранения

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года. Препарат не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Особый интерес среди пролонгированных лекарственных форм представляют таблетки.

Таблетки пролонгированные (синонимы - таблетки с пролонгированным действием, таблетки с пролонгированным высвобождением) - это таблетки, лекарственное вещество из которых высвобождается медленно и равномерно или несколькими порциями. Данные таблетки позволяют обеспечивать терапевтически действующую концентрацию лекарственных веществ в организме в течение длительного периода времени.

Основными достоинствами данных лекарственных форм являются:

• - возможность уменьшения частоты приёма;
• - возможность уменьшения курсовой дозы;
• - возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;
• - возможность уменьшить проявления основных побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

• - концентрация лекарственных веществ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определённого периода времени;
• - вспомогательные вещества, введённые в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;
• - способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания лекарственных веществ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы ретард и лекарственные формы депо. С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным и отсроченным высвобождением. Лекарственные формы депо (от франц. depot - склад, откладывать. Синонимы - лекарственные формы депонируемые) - это пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение.

Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Преимуществом является то, что их можно вводить с более продолжительными интервалам (иногда до недели).

В данных лекарственных формах замедление всасывания, как правило, достигается применением трудно растворимых соединений лекарственных веществ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией - например, микрокристаллизация, помещением лекарственных веществ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки - микросферы, микрокапсулы, липосомы.

Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:

Инъекционные формы - раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций.

Имплантационные формы - таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), плёнки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные. Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм используется термин "пролонгированный" или более общий - "с модифицированным высвобождением".

Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; синонимы - ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение. Данные лекарственные формы применяются преимущественно перорально, однако иногда используются и для ректального введения.

Для получения лекарственных форм ретард используют физические и химические методы.

К физическим относят методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание лекарственных веществ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др.

Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и их высвобождение из лекарственных форм в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита и от количества его разветвлённых цепей.

В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного.

Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество и полимерную (мембранную) оболочку, которая определяет скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образуют конечную форму (пеллеты, микрокапсулы).

Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество и очень часто имеет вид простой таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двухслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард форте, ретард мите и ультраретард, таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием плёночным и т.д.

С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением и отсроченным высвобождением.

Лекарственные формы с периодическим высвобождением (синоним - лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм лекарственное вещество высвобождается порциями, что по - существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приёмом в течение каждых четырёх часов. Они обеспечивают повторное действие лекарственного средства.

В этих лекарственных формах одна доза отделяется от другой барьерным слоем, который может быть плёночным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться либо через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, либо в определённое время в необходимом отделе пищеварительного тракта.

Так при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть лекарственного вещества может высвобождаться в желудке, а другая в кишечнике. При этом период общего действия препарата может продлеваться в зависимости от числа доз лекарственного вещества, находящегося в нём, то есть от числа слоёв таблетки. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и таблетки многослойные.

Лекарственные формы с непрерывным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении в организм которых высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они являются более эффективными по сравнению с формами с периодическим высвобождением, так как обеспечивают постоянную концентрацию лекарственного вещества в организме на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями.

К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и другие.

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Они обеспечивают замедленное начало действия лекарственного вещества. Примером данных форм могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином.

Номенклатура таблеток пролонгированных включает следующие таблетки:

• - имплантируемые или депо;
• - таблетки ретард;
• - каркасные;
• - многослойные (репетабс);
• - многофазные;
• - таблетки с ионитами;
• - "просверленные" таблетки;
• - таблетки, построенные на принципе гидродинамического баланса,
• - таблетки пролонгированного действия с покрытием;
• - таблетки, гранулы и драже, действие которых обусловливается матрицей или наполнителем; имплантируемые таблетки с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и др.

Таблетки имплантируемые (син. - имплантаблеты, таблетки депо, таблетки для имплантации) - это стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных лекарственных веществ для введения под кожу. Имеет форму очень маленького диска или цилиндра. Данные таблетки изготавливаются без наполнителей. Данная лекарственная форма является очень распространённой для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе также используется термин "пеллеты". Примеры - Дисульфирам, Долтард, Эспераль.

Таблетки ретард - это пероральные таблетки с пролонгированным (в основном с периодическим) высвобождением лекарственных веществ. Обычно представляют собой микрогранулы лекарственного вещества, окружённые биополимерной матрицей (основой). Они послойно растворяются, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества Их получают прессованием микрокапсул с твёрдым ядром на таблеточных машинах. В качестве вспомогательных веществ применяют мягкие жиры, которые способны предотвратить разрушение оболочки микрокапсулы в процессе прессования.

Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения - отсроченным, непрерывным и равномерно продлённым высвобождением. Разновидностями таблеток ретард являются таблетки "дуплекс", таблетки структурные. К ним относят Калий-нормин, Кетонал, Кордафлекс, Трамал Претард.

Репетабс - это таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие лекарственного вещества. Они состоят из наружного слоя с лекарственным веществом, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, которое содержит ещё одну дозу лекарственного вещества.

Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени. Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудования и накопления опыта в их приготовлении и применении.

Таблетки каркасные (син. Дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) - это таблетки с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием лекарственных веществ

Для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем - сахаром, лактозой, полиэтиленоксидом и т.д.).

Эти таблетки не распадаются в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Таким образом лекарственное вещество высвобождается путём вымывания.

Лекарственные формы могут быть многослойными. Важно, что лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с верхней и нижней поверхностей вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях. Перспективной в настоящее время является технология получения каркасных таблеток с использованием твёрдых дисперсных систем (Кинидин дурулес).

Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Гидрофильные матрицы - из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилЦ, гидроксипропилметилЦ, гидроксиэтилметилЦ, метилметакрилата и др.

Гидрофобные матрицы - (липидные) - из натуральных восков или из синтетических моно, ди - и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.

Инертные матрицы - из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4, аэросил и др.

Спейстабс - это таблетки с лекарственным веществом, включённым в твёрдую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности.

Лонтабс - это таблетки с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ. Ядро этих таблеток представляет собой смесь лекарственного вещества с высокомолекулярными восками. В желудочно-кишечном тракте не распадаются, а медленно растворяются с поверхности.

Одним из современных методов пролонгирования действия таблеток являетсяпокрытие их оболочками, в частности покрытиями Aqua Polish. Эти покрытия обеспечивают пролонгированное высвобождение субстанции. Они обладают алкалифильными свойствами, благодаря которым таблетка способна проходить через кислую среду желудка в неизменном состоянии. Солюбилизация покрытия и высвобождение активных субстанций происходит в кишечнике. Время высвобождения субстанции можно контролировать путём подбора вязкости покрытия. Также возможно задать время высвобождения различных субстанций в комбинированных препаратах.

Примеры составов данных покрытий:

• - Aqua Polish,
• - Метакриловая кислота/ Этилацетат
• - Карбоксиметилцеллюлоза натрия
• - Тальк
• - Диоксид титана.

В другом варианте покрытия карбоксиметилцеллюлоза натрия заменяется на полиэтиленгликоль.

Большой интерес представляют таблетки, пролонгированное действие которых обусловливается матрицей или наполнителем. Пролонгированное высвобождение лекарственного вещества из таких таблеток достигается путем использования техники литья под давлением, при которой лекарственное вещество заключается в матрицу, например, при использовании в качестве матрицы катионо- или анионозависимых пластмасс.

Начальная доза заключается в растворимый в желудочном соке термопласт из эпоксидной смолы, а запаздывающая доза - в нерастворимый в желудочном соке сополимер. В случае же использования инертной, нерастворимой матрицы (например, полиэтиленовой) высвобождение лекарства из нее происходит путем диффузии. Используются биодеградирующие сополимеры: воск, ионообменные смолы; оригинальным матричным препаратом является система, состоящая из компактного материала, не всасываемого организмом, в котором находятся полости, связанные с поверхностью каналами. Диаметр каналов, по крайней мере, в два раза меньше диаметра молекулы полимера, в котором расположено активное вещество.

Таблетки с ионитами - продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов.

Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300-400 мкм), а также от количества его разветвленных цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуратовой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрина гидрохлорид, атропина сульфат, резерпин и др.) используются катиониты (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.

Некоторыми зарубежными фирмами в настоящее время разрабатываются так называемые "просверленные" таблетки пролонгированного действия. Такие таблетки формируются с одной или двумя плоскостями на ее поверхности и содержат растворимый в воде ингредиент. "Просверливание" плоскостей в таблетках создает дополнительную поверхность раздела между таблетками и средой. Это в свою очередь обусловливает постоянную скорость высвобождения лекарственного вещества, так как по мере растворения действующего вещества скорость высвобождения уменьшается пропорционально уменьшению площади поверхности таблетки. Создание таких отверстий и увеличение их по мере растворения таблетки компенсирует уменьшение площади таблетки по мере ее растворения и поддерживает скорость растворения постоянной. На такую таблетку наносится покрытие из вещества, которое не растворяется в воде, но пропускает ее.

По мере продвижения таблеток по ЖКТ всасываемость лекарственного вещества уменьшается, поэтому для достижения постоянной скорости поступления вещества в организм для препаратов, которые подвергаются резорбции на протяжении всего ЖКТ, скорость высвобождения лекарственного вещества необходимо сделать возрастающей. Этого можно достигнуть варьированием глубины и поперечника в "просверленных" таблетках, а также изменением их формы.

Созданы таблетки пролонгированного действия, основанного на принципе гидродинамического баланса, действие которых проявляется в желудке. Эти таблетки гидродинамически сбалансированы так, что они обладают плавучестью в желудочном соке и сохраняют это свойство вплоть до полного высвобождения из них лекарственного вещества. Например, за рубежом выпускают таблетки, понижающие кислотность желудочного сока. Данные таблетки двухслойные, причем гидродинамически сбалансированы таким образом, что при контакте с желудочным соком второй слой приобретает и сохраняет такую плотность, при которой он плавает в желудочном соке и сохраняется в нем до полного высвобождения из таблетки всех антикислотных соединений.

Одним из основных методов получения матричных носителей для таблеток является прессование. При этом в качестве материалов матриц используются самые различные полимерные материалы, со временем распадающиеся в организме на мономеры, то есть практически полностью разлагающиеся.

Таким образом, в настоящее время у нас в стране и за рубежом разрабатываются и выпускаются различные виды твердых лекарственных форм пролонгированного действия от более простых таблеток, гранул, драже, спансул до более сложных имплантируемых таблеток, таблеток системы "Oros", терапевтических систем с саморегуляцией. При этом необходимо отметить, что развитие лекарственных форм пролонгированного действия связано с широким использованием новых вспомогательных веществ, в том числе полимерных соединений.

С отсроченным высвобождением.

() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

1 - известен вид математической зависимости количества высвободившегося лекарственного вещества от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм);

2 - лекарственное вещество высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе;

3 - на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (рН и ферментный состав желудочно-кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой системы и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью.

() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ

1 - концентрация лекарственного вещества по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;

2 - вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;

3 - способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

1 - лекарственные формы депо;

2 - лекарственные формы ретард.

С учетом кинетики процесса различают лекарственные формы :

3 - с периодическим высвобождением;

4 - с непрерывным высвобождением;

5 - с отсроченным высвобождением.

1 - инъекционные формы: раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций, микросферы для инъекций;

2 - имплантационные формы: таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), пленки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные.

Лекарственные формы ретард резервуарного типа

Лекарственные формы ретард матричного типа.

Или через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте;

Или же в определенное время в нужном отделе пищеварительного тракта.

4 - формы с замедленным (отсроченным) действием.

1 - с продленным действием;

2 - с повторным действием;

3 - с поддерживающим действием.

() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВРЕМЕНЕМ НАСТУПЛЕНИЯ ЭФФЕКТА

() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬЮ ДЕЙСТВИЯ

() ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННОЙ ВЫРАЖЕННОСТЬЮ ДЕЙСТВИЯ

Характеристика таблеток по характеру высвобождения действующего вещества

Примечание: Таблетки пролонгированного действия требуют особого обращения. Их нельзя крошить, растворять или рассасывать в полости рта. Эти лекарства нужно глотать сразу, запивая водой. Запрещается делить таблетку с целью уменьшить дозировку, если в инструкции не сказано, что можно это делать.

Задание: Выписать таблетки «Метиндол ретард», уп. 50 шт; 1 табл. содержит индометацина 75 мг.

Rp.: Indometacini 0,075

Da tales doses N. 50 in tabulettis retard

Signa: Внутрь по 1 табл. 1 раз в сутки (вечером)

в течение 5–7 дней

Задание: Выписать40 таблеток рапид-ретард «Адалат SL», содержащих по 20 мг нифедипина (5 мг нифедипина в быстро высвобождающейся форме и 15 мг нифедипина в медленно высвобождающейся форме); назначить по 1 табл. 2 разавсутки

Rp.: Nifedipini 0,02

Da tales doses N. 40 in tabulettisrapid-retard

Signa: По 1 табл. 2 раза в суткипосле еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости

Задание: Выписать 20 капсул* ретард дилтиазема по 0,12

Rp.: Diltiazemi 0,12

Da tales doses N. 20 in capsulis retard

Signa: По 1 капсуле в день

Примечание: Капсулы или другие пероральные формы пролонгированного действия (retard ) выписывают аналогично таблеткам пролонгированного действия.

2.5. ДРАЖЕ (DRAGEE)

Драже(фр., нескл., употребляется в форме единственного числа dragée или в форме множественного числа dragées ) -твердая дозированная лекарственная форма, получаемая послойным нанесением активных действующих веществ на микрочастицы инертных носителей с использованием сахарных сиропов(Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00;пр. МЗ РФ от 27.07.2016 № 538н).

Сокращенная рецептурная пропись. Драже выписывают только одним способом: на первом месте после Rp. пишут Dragee .

Выписывание драже по МНН

Задание: Выписать драже аминазина (хлорпромазина). РД - 0,025. N = 30.

Signa: По 1 драже 3 раза в день

Выписывание дражепо торговому наименованию (в случаях, перечисленных в п. 1.3.4). Пропись начинают с наименования лекарственной формы (dragees -мн. ч.) , затем указывают торговое наименование драже в кавычках с большой буквы в им. п. и их количество. Дозу у таких драже не указывают.

Задание: Выписать драже «Ревит» (ретинол + тиамина гидрохлорид + рибофлавин + аскорбиновая кислота), уп.100 шт.

Signa: По 1 драже 2 раза в день

через 15 мин после еды

2.6. СУППОЗИТОРИИ (SUPPOSITORIA)

Суппозиторий (им. п. ед. ч. - suppositorium ; i n; в. п. ед. ч. - suppositorium; в. п. мн. ч. - suppositoria ) – твердая при комнатной температуре дозированная лекарственная форма, содержащая одно или более действующих веществ, растворенных или диспергированных в подходящей основе, предназначенная для введения в полости тела и расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (ОФС.1.4.1.0013.15ГФ XIII).

Суппозитории – твердая дозированная лекарственная форма, состоящая из основы и лекарственных веществ, расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00; пр. МЗ РФ от 01.11. 2001 г. № 388).

Суппозитории – твердая дозированная лекарственная форма, предназначенная для введения в полость тела и расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела (пр. МЗ РФ от 27.07. 2016 г. N 538н).

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.

Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав

ГЛИДИА МВ, ТАБЛЕТКИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

Инструкция по медицинскому применению лекарственногосредства

Международное непатентованное название

Таблетки с модифицированным высвобождением 30мг

Одна таблетка содержит

активное вещество- гликлазид 30 мг (в видеТаблеточной массы ГлиДиа МВ, таблетки с модифицированным высвобождением, 30 мг*),

вспомогательное вещество - магния стеарат

*Состав таблеточной массы: гликлазида 30.0, коповидон30.0, гипромеллоза 65.0, целлюлоза микрокристаллическая 20.0, маннитол 13.0,кремния диоксид коллоидный гидрофобный 0.4, натрия стеарила фумарат 1.0

Таблетки белого или почти белого цвета,круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью

Сахароснижающие препараты для пероральногоприема. Производные сульфонилмочевины

Код АТХ А10BВ09

Абсорбция – высокая, препарат полностьювсасывается. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. Плазменныеконцентрации быстро увеличиваются в течение первых 6 часов после приемапрепарата внутрь, достигая плато, которое поддерживается от 6 до 12 часов.Индивидуальная вариабельность низкая. Одна ежедневная доза ГлиДиа МВ обеспечиваетэффективную концентрацию гликлазида в плазме в течение более 24 ч.

Отношение между принятой дозой (до 120 мг) иплощадью под кривой «концентрация-время» (AUC) носит линейный характер. Объемраспределения составляет приблизительно 30 литров. Связь сбелками плазмы - 95%. Гликлазид преимущественно метаболизируется в печени.Активные метаболиты в плазме не обнаружены. Выводится преимущественно почками(70%), менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения (Т1/2)гликлазида колеблется от 12 до 20 часов.

У пожилых пациентов значимых измененийфармакокинетических параметров не обнаружено.

Гликлазид- пероральный гипогликемическийпрепарат из группы производных сульфонилмочевины II поколения, которыйотличается от аналогичных препаратов наличием N-содержащего гетероциклическогокольца с эндоциклической связью.

ГлиДиа МВ снижает уровень глюкозы крови,главным образом, стимулируя секрецию и высвобождение инсулина из β-клетокостровков Лангерганса (панкреатическое действие).

Как и у других производных сульфонилмочевины,в основе этого эффекта лежит увеличение реакции β-клеток островков Лангергансана физиологическую стимуляцию глюкозой. При сахарном диабете 2 типа гликлазидвосстанавливает первый (ранний) пик секреции инсулина (в отличие от другихпроизводных сульфонилмочевины, которые оказывают воздействие, главным образом,в ходе второй стадии секреции) в ответ на глюкозу и усиливают вторую фазуинсулиновой секреции. Выраженное повышение выброса инсулина наблюдается в ответна стимуляцию приемом пищи или глюкозы.

Помимо влияния на углеводный обмен, ГлиДиа МВ оказываетвлияние на микроциркуляцию. Препарат снижает риск тромбозов мелких сосудов,влияя на два механизма, которые могут быть вовлечены в развитие осложнений присахарном диабете: на частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов иснижение концентрации факторов активации тромбоцитов (бета-тромбоглобулина,тромбоксана В2), а также на восстановление фибринолитической активностисосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена.Замедляет развитие диабетической ретинопатии на нефропролиферативной стадии. Нафоне длительного применения, при диабетической нефропатии, отмечается снижениепротеинурии. Обладает антиатерогенными свойствами, понижает концентрацию вкрови общего холестерина.

ГлиДиа МВ обладает такими антиоксидантнымисвойствами, как снижение уровня липидных пероксидов в плазме и увеличениеактивности эритроцитарной супероксиддисмутазы.

ГлиДиа МВ повышает чувствительностьпериферических тканей к инсулину. Этот эффект гликлазида заключается в том, чтоон способствует действию инсулина на мышечную гликоген-синтетазу и вызываетпосттранскрипционные изменения GLUT4 относительно глюкозы. ГлиДиа МВ снижаетобразование глюкозы в печени, нормализуя показатели глюкозы натощак.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа (при неэффективностиранее назначенных диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела)

Способ применения и дозы

Препарат применяется внутрь.

Препарат предназначен только для взрослых.

Суточная доза может колебаться от 1 до 4таблеток, т.е. от 30 до 120 мг в сутки, которые принимаются в один приём, передзавтраком.

Если пациент забыл принять необходимую дозупрепарата, нельзя удваивать количество таблеток на следующий день.

Как любое другое сахароснижающее средство,доза должна подбираться в зависимости от индивидуальных метаболическихпотребностей пациента (под контролем гликемии и уровня HbA1C).

В начале лечения назначают по 30 мг препарата ГлиДиаМВ один раз в сутки. При достижении оптимального терапевтического эффектарекомендуется принимать эту дозу в качестве поддерживающей. В случае отсутствиягликемического контроля, суточная доза должна быть поэтапно увеличена подрегулярным контролем концентрации глюкозы в крови (с интервалами не менее 1месяца, кроме тех пациентов, у которых уровень глюкозы крови не снижается втечение двух недель терапии; в таких случаях дозу препарата можно увеличить вконце второй недели лечения) до 60 мг, 90 мг или 120 мг в сутки.

Одна таблетка гликлазида 80 мг равноценнаодной таблетке ГлиДиа МВ 30 мг. Переход от одного вида таблеток к другомудолжен проводиться под тщательным контролем концентрации глюкозы в крови инаблюдением врача.

Пациенты с лёгким или умеренным нарушениемфункции почек

У таких пациентов препарат может применяться вобычных дозах, рекомендованных при сохранной функции почек, при условиитщательного наблюдения за пациентом.

У пациентов с риском гипогликемии

Повышенный риск гипогликемии возможен упациентов:

С недостаточным питанием,

С тяжёлыми или некомпенсированнымиэндокринными заболеваниями (гипопитуитаризм, гипотиреоз, адренокортикотропнаянедостаточность),

При отмене длительной или в высоких дозахтерапии кортикостероидами,

С тяжелыми формами сердечно-сосудистыхзаболеваний (нестабильная, прогрессирующая ишемическая болезнь сердца, инфарктмиокарда, кардиосклероз, сердечная недостаточность, атеросклероз сонныхартерий, распространенный атеросклероз, системные сосудистые заболевания)

Головная боль, усталость, нарушение сна,сонливость, тревога

Возбуждение, агрессия, рассеянное внимание,заторможенность, депрессия,

нарушениесознания, потеря самоконтроля, делирий, судороги

Поверхностное дыхание, потеря сознания

Тахикардия, гипертензия, брадикардия,сердцебиение, стенокардия,

нарушения ритма сердца

Потливость, липкие и холодные кожные покровы

Сильное чувство голода, тошнота, рвота, больв животе, диспепсия, диарея,

Сыпь, зуд, крапивница, покраснение,макуло-папулярная сыпь, буллёзные

Повышение уровня ферментов печени (АСТ, АЛТ,щелочной фосфатазы)

Гепатит, желтуха, холестаз

Транзиторные нарушения зрения

Гематологические нарушения (анемия,лейкопения, тромбоцитопения,

гранулоцитопения),эритроцитопения, агранулоцитоз, панцитопения

Повышенная чувствительность к гликлазиду иликомпонентам препарата,

другим производным сульфонилмочевины или сульфаниламидным

Сахарный диабет 1 типа

Диабетический кетоацидоз, диабетическаяпрекома и диабетическая кома

Тяжелые нарушения функции печени и/или почек

Беременность и период лактации

Гипо- и гипертиреоз

Детский и подростковый возраст до 18 лет.

Одновременное применение с миконазолом усиливаетсахароснижающий эффект с вероятностью развития симптомов гипогликемии и дажекомы.

Не рекомендуется прием вместе с препаратами фенилбутазон(при системном применении), так как усиливается сахароснижающее действиепроизводных сульфонилмочевины (вытесняет их из связи с белками плазмы и/илизамедляет их выведение). Предпочтительно использовать другиепротивовоспалительные препараты или информировать пациента о необходимостиболее частого самоконтроля уровня гликемии. По возможности, необходимокорректировать дозу ГлиДиа МВ до и после терапии противовоспалительными средствами.

Алкоголь усиливает гипогликемические реакции(подавляя компенсаторные защитные механизмы), что может привести к развитиюгипогликемической комы. Следует избегать употребления алкоголя илиспиртосодержащих лекарственных препаратов.

При одновременном приёме следующих препаратовможет потенцироваться сахароснижающее действие гликлазида, и в некоторыхслучаях развиться гипогликемия: другие противодиабетические средства (инсулин,акарбоза, бигуаниды), бета-блокаторы, флуконазол, ингибиторы ангиотензин-превращающегофермента (капторприл, эналаприл), блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов,ингибиторы МАО, сульфонамиды и нестероидные противовоспалительные средства.

Ряд препаратов может повышать уровень глюкозыв крови, что может потребовать изменения дозы противодиабетического средства инеобходимости в регулярном контроле уровня гликемии:

Даназол, обладает диабетогенным эффектом,

Хлорпромазин (нейролептик), высокие дозы которого(> 100 мг в сутки) уменьшают секрецию инсулина,

Глюкокортикоиды (при системном и местномприменении, в том числе внутрисуставном, кожном и трансректальном) итетракозактид уменьшают переносимость углеводов,

Ритодрин, сальбутамол, тербуталин (привнутривенном применении) повышают содержание глюкозы в крови за счёт бета-2-адреномиметическойактивности. При необходимости пациента следует перевести на терапию инсулином.

Антикоагулянты (например, варфарин), производныесульфонилмочевины при одновременном приёме могут потенцироватьпротивосвёртывающий эффект. При этом может потребоваться изменение дозыантикоагулянта.

ГлиДиа МВ следует назначать только пациентам срегулярным режимом питания (включая завтрак). Важно регулярно употреблятьуглеводы, поскольку при позднем приеме пищи, ее недостаточном количестве или недостаточномсодержании в ней углеводов повышается риск развития гипогликемии. Вероятностьразвития гипогликемии выше при соблюдении низкокалорийной диеты, послепродолжительных или интенсивных физических нагрузок, употребления алкоголя илиодновременном приеме других гипогликемических средств.

После приема производных сульфонилмочевинывозможно развитие гипогликемии. В некоторых случаях она может быть тяжелой ипродолжительной, требующей госпитализации пациента и внутривенного введенииглюкозы в течение нескольких дней.

Обычно симптомы гипогликемии исчезают послеприема углеводов (например, сахара). Сахарозаменители не оказывают лечебногоэффекта.

ГлиДиа МВ следует назначать с осторожностью:

Лицам, не получающим регулярного и/илисбалансированного питания или

при отказеили неспособности пациента следовать назначениям врача и

контролироватьсвое состояние (особенно среди пожилых лиц),

Пациентам с тяжелыми или некомпенсированнымиэндокринными

заболеваниями (гипопитуитаризм,надпочечниковая недостаточность,

Пациентам с тяжелыми сосудистымизаболеваниями (тяжелая ишемическая

болезньсердца, поражения сонных артерий, системные сосудистые

Пациентам с почечной и/или печеночнойнедостаточностью,

Пациентам с лихорадочным синдромом,алкоголизмом,

При отмене длительной или в высоких дозахтерапии глюкокортикостерои-

Пациентам, одновременно получающимфенилбутазон, даназол или

При нарушении баланса между физическиминагрузками и количеством

У пациентов с печеночной или тяжелой почечнойнедостаточностью могут быть более продолжительными эпизоды гипогликемии.

Пациенту и членам его семьи необходимообъяснить факторы риска гипогликемии, её симптомы, лечение и информировать осостояниях, способствующих развитию гипогликемий. Пациенту также необходимообъяснить важность соблюдения рекомендаций по питанию, регулярных физическихнагрузок и регулярного контроля уровня глюкозы в крови.

Недостаточный контроль уровня глюкозы в крови

Контроль уровня глюкозы в крови у пациентов,получающих гипогликемическую терапию затруднителен при следующих состояниях:лихорадка, травма, инфекции или хирургические вмешательства. При данных состоянияхможет возникнуть необходимость перевода пациента на инсулин.

У некоторых пациентов эффективностьперорального гипогликемического препарата может снижаться после продолжительнойтерапии. Это может быть обусловлено прогрессированием тяжести сахарного диабетаи уменьшением реакции на лечение. Этот феномен известен как вторичнаялекарственная резистентность препарата, которая отличается от первичнойрезистентности (т.е. когда препарат изначально неэффективен). Перед принятиемрешения о вторичной резистентности терапии необходимо убедиться в соблюдениипациентом диеты и адекватности применяемых доз.

Для оценки качества контроля уровня глюкозы в крови,необходимо регулярно определять уровень гликозилированного гемоглобина (или содержаниеглюкозы в плазме натощак). Также целесообразно использовать самоконтроль уровняглюкозы в крови.

Особенности влияния лекарственного средства наспособность управлять транспортным средством или потенциально опаснымимеханизмами

Пациенты должны знать симптомы гипогликемии исоблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с другимитехническими средствами.

Симптомы: гипогликемия, в тяжелых случаях -сопровождающаяся комой, судорогами и другими неврологическими нарушениями.

Лечение: умеренные симптомы гипогликемиикорректируют приемом углеводов, подбором дозы и/или изменением диеты.Тщательный контроль за состоянием пациента необходимо продолжать до полногоустранения риска для здоровья пациента. При тяжелых состояниях необходимооказание скорой медицинской помощи и немедленная госпитализация. Еслиподозревают или диагностируют гипогликемическую кому, пациенту необходимовнутривенно струйно ввести 50 мл% раствора глюкозы. Затем внутривеннокапельно вводят 10% раствор глюкозы со скоростью, поддерживающей уровеньгликемии 1 г/л. Тщательный мониторинг необходимо проводить как минимум втечение последующих 48 ч. В дальнейшем в зависимости от состояния больногоследует решить вопрос о необходимости дальнейшего контроля за жизненнымифункциями пациента.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковкеиз плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 6 контурных ячейковыхупаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном ирусском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в сухом, защищённом от света месте притемпературе не выше 25оС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Казахстан, г. Алматы, ул. Джандосова 184«г»,тел.:, факс:.

Владелец регистрационного удостоверения

Адрес организации принимающей на территорииРеспублики Казахстан претензии от потребителя по качеству продукции:

ТОО «СП Глобал Фарм», Казахстан, г. Алматы,ул. Джандосова 184«г», тел.:, факс:.

« Онлайн запись к врачу «

Супер новость!

на прием к врачу

Все права защищены и охраняются законом,

• О компании
• Партнёрам
• Контакты
• E-mail: c3VwcG9ydEBwaGFybXByaWNlLmt6

Подписаться на новости

Таблетки с модифицированным высвобождением

Таблетки c модифицированным высвобождением - покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества.

Примечания

1. Приложение 1 к Отраслевому стандарту ОСТ 91500.05.«Стандарты качества лекарственных средств.

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое «Таблетки с модифицированным высвобождением» в других словарях:

Таблетки - (лат. Tabulettae) твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одн … Википедия

таблетки - Твердая дозированная лекарственная форма, предназначенная для внутреннего, наружного или сублингвального применения, получаемая прессованием порошков и гранул лекарственных веществ или смеси лекарственных и вспомогательных веществ. Среди таблеток … Справочник технического переводчика

Камирен ХЛ - Действующее вещество ›› Доксазозин* (Doxazosin*) Латинское название Kamiren XL АТХ: ›› C02CA04 Доксазозин Фармакологические группы: Альфа адреноблокаторы ›› Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики… … Словарь медицинских препаратов

Триметазидин - (Trimetazidine) Химическое соединение … Википедия

Депренорм - Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Кардитрим - Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Медарум - Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Метагард - Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Предизин - Триметазидин (Trimetazidine) Химическое соединение ИЮПАК 1 [(2,3,4 триметоксифенил) метил] пиперазин (в виде дигидрохлорида) Брутто формула … Википедия

Мы используем куки для наилучшего представления нашего сайта. Продолжая использовать данный сайт, вы соглашаетесь с этим. Хорошо

Гликлада таблетки с модифицированным высвобождением по 30 мг №60 (10х6)

Лекарственная форма: Таблетки

Состав: действующее вещество: гликлазид; 1 таблетка с модифицированным высвобождением содержит 30 мг гликлазиду;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, кальция карбонат, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства: овальные, слегка двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Пероральные гипогликемические средства. Сульфонамиди, производные мочевины. Гликлазид. Код АТХ A10B B09.

Фармакологические свойства

Гликлазид – пероральный сахароснижающий препарат, производное сульфонилмочевины, отличающееся от других препаратов наличием гетероциклического кольца, которое содержит азот и имеет ендоциклични связи.

Гликлазид снижает уровень глюкозы в плазме крови вследствие стимуляции секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Повышение уровня постпрандиального инсулина и секреция С-пептида сохраняются даже после 2 лет применения препарата.

Гликлазид имеет также гемоваскулярни свойства.

Влияние на инсулиносекрецию.

У больных диабетом II типа гликлазид восстанавливает ранний пик инсулиносекреции в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Значительное увеличение выделения инсулина происходит в соответствии с принятой еды или нагрузки глюкозой.

Гликлазид уменьшает микротромбоз путем двух механизмов, которые могут быть задействованы в развитии осложнений сахарного диабета:

• частично ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшает количество маркеров активации тромбоцитов (β-тромбоглобулин, тромбоксан В 2);
• влияет на фибринолитическую активность эндотелия сосудов (повышает активность tРА).

Предупреждение осложнений сахарного диабета II типа.

ADVANCE – международное мультицентровое рандомизированное исследование с би-факториальним дизайном, направленное на определение преимуществ стратегии интенсивного контроля гликемии (уровень HbAlc ≤ 6,5 %) на основе таблеток с модифицированным высвобождением гликлазиду (Гликлазид MR) по сравнению со стандартным контролем гликемии и преимуществ снижения ад с помощью фиксированной комбинации периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение) по влиянию на основные макро - и микросудинни события у пациентов с диабетом II типа.

Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярних (кардиоваскулярна смерть, нелетальний инфаркт миокарда, нелетальний инсульт) и микроваскулярних (новые случаи или ухудшение нефропатии, ретинопатии) событий.

В исследование было включенопациентов с сахарным диабетом II типа (средние показатели: возраст 66 лет, ИМТ (индекс массы тела 28 кг/м 2 , продолжительность заболевания диабетом 8 лет, уровень HbAlc 7,5 % и САД/ДАД (систолическое артериальное давление/диастолическое артериальное давление) 145/81 мм рт. ст.). Среди этих пациентов 83 % болели гипертензией, у 325 пациентов и в 10 % зарегистрировано в истории болезни макро - и микро - сосудистые заболевания соответственно, и у 27 % выявлены микроальбуминурию (МАУ). Большинство пациентов лечились раньше от диабета II типа, 90 % ‒ путем перорального приема препарата (47 % ‒ монотерапия, 46 % ‒ двойная терапия и 7 % ‒ тройная терапия) и 1 % ‒ при помощи инсулина в то время как 9 % были только на диете. Сначала в основном назначали сульфонилсечовину (72 %) и метформин (61 %). Сопутствующая терапия включала 75 % препаратов, снижающих артериальное давление (АД), гиполипидемические средства (35 %, главным образом статины ‒ 28 %), аспирин и другие антитромбоцитарные средства (47 %). На протяжении 6 нед периода введения комбинации периндоприла/индапамида и обычной сахароснижающей терапии пациентам с рандомизованим принципу был назначен режим стандартного контроля гликемии (n = 5569), или режим с назначением Гликлазиду MR в основе стратегии интенсивного контроля гликемии (n = 5571). Стратегия интенсивного контроля гликемии базировалась на назначении Гликлазиду MR с самого начала лечения или назначении Гликлазиду MR вместо стандартной терапии (терапии, которую получал пациент на момент включения) с возможным повышением дозы до максимальной и затем в случае необходимости добавлением других сахароснижающих препаратов, таких как метформин, акарбоза, тиазолидиндионы или инсулин. Пациенты находились под тщательным медицинским наблюдением и строго придерживались диеты.

Наблюдение длилось 4,8 года. Результатом лечения Гликлазидом MR, который был в основе стратегии интенсивного контроля гликемии (средний достигнутый уровень HbAlc – 6,5 %), по сравнению со стандартным контролем гликемии (средний достигнутый уровень HbAlc – 7,3 %), было достоверное суммарное снижение на 10 % относительного риска основных макро - и микросудинних осложнений ((HR) 0,90, 95 % Cl р = 0,013; 18,1 % пациентов из группы интенсивного контроля по сравнению с 20 % пациентов из группы стандартного контроля). Преимущества стратегии интенсивного контроля гликемии с назначением Гликлазиду MR в основе терапии были обусловлены:

• достоверным снижением относительного риска основных микроваскулярних событий на 14 % (HR 0,86, 95 % Cl , р = 0,014; 9,4 % или 10,9 %);
• достоверным снижением относительного риска новых случаев или прогрессированием нефропатии на 21 % (HR 0,79, 95 % Cl , р = 0,006; 4,1 % или 5,2 %);
• достоверным снижением относительного риска микроальбуминурии, которая возникла впервые, на 8 % (HR 0,92, 95 % Cl , р = 0,030; 34,9 % или 37,9 %);
• достоверным снижением относительного риска почечных событий на 11 % (HR 0,89, 95 % Cl , р = 0,001; 26,5 % или 29,4 %).

В конце исследования 65 и 81,1 % пациентов группы интенсивного контроля (vs 28,8 % и 50,2 % группы стандартного контроля) достигли цели HbAlc ≤ 6,5 и ≤ 7 % соответственно.

90 % пациентов группы интенсивного контроля принимали Гликлазид MR (средняя суточная доза составляла 103 мг), 70 % из них принимали максимальную суточную дозу 120 мг. В группе интенсивного контроля гликемии на основе Гликлазиду MR масса тела пациентов оставалась стабильной.

Преимущества стратегии интенсивного контроля гликемии на основе Гликлазиду MR не зависели от снижения артериального давления.

Уровень гликлазиду в плазме крови повышается в течение первых 6 часов, достигая плато, которое удерживается в течение 6-12 часов после применения препарата. Гликлазид полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

Зависимость между принятой дозой до 120 мг и участком под кривой «концентрация-время» линейная. Связывание с белками плазмы крови составляет 95 %.

Гликлазид почти полностью метаболизируется в печени и выводится главным образом с мочой. Менее 1 % гликлазиду выводится с мочой в неизмененном состоянии. Активные метаболиты в плазме крови отсутствуют.

Период полувыведения гликлазиду из организма составляетчасов. Объем распределения составляет приблизительно 30 литров.

При применении разовой дозы препарата концентрация гликлазиду в плазме крови сохраняется в течение 24 часов.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетические параметры существенно не меняются.

Внутри-индивидуальная изменчивость является низкой.

Показания

Сахарный диабет II типа:

• снижение и контроль глюкозы в крови при невозможности нормализовать уровень глюкозы только диетой, физическими упражнениями или уменьшением массы тела;
• предупреждение осложнений сахарного диабета II типа: снижение риска макро - и микросудинних осложнений, в частности новых случаев или ухудшения нефропатии у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к гликлазиду, другим препаратам сульфонилмочевины, сульфонамидам или к любому компоненту препарата.
• Сахарный диабет И типа.
• Диабетическая прекома, кома и диабетический кетоацидоз.
• Тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность.
• Лечение миконазолом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении препаратов, одновременное назначение с которыми может вызвать возникновение гипо - или гипергликемии, необходимо предупредить пациента о необходимости тщательного контроля уровня глюкозы в крови во время лечения. Может быть необходимой коррекция дозы сахароснижающего препарата во время и после лечения этими препаратами.

Препараты, одновременное назначение с которыми может повысить риск возникновения гипогликемии.

Противопоказано одновременное применение с:

миконазолом (для системного применения, гель для ротовой полости) поскольку он усиливает гипогликемический эффект с возможным развитием симптомов гипогликемии и даже развитием комы.

фенилбутазоном (для системного применения) усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (замещает их связь с протеинами плазмы и/или уменьшает их выведение);

алкоголем повышает риск возникновения гипогликемических реакций (путем ингибирования компенсаторных реакций), что может привести к гипогликемической комы. Следует избегать употребления алкоголя и препаратов, содержащих алкоголь.

Комбинации, требующие осторожности из-за усиления гипогликемического эффекта:

при одновременном применении с одним из нижеприведенных препаратов в некоторых случаях может возникнуть гипогликемия из-за усиления гипогликемического эффекта: другие сахароснижающие препараты (инсулин, акарбоза, бигуаниды, метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидази-4, агонисты рецепторов глюкагонподибного пептида-1 (ГПП-1)), β‑блокаторы, флуконазол, ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), антагонисты Н 2 -рецепторов, ингибиторы МАО, сульфонамиди, кларитромицин, нестероидные противовоспалительные средства.

Препараты, одновременное назначение с которыми может повысить риск возникновения гипергликемии.

с даназолом ‒ поскольку он оказывает диабетогенну действие.

Если использование этого средства нельзя избежать, необходимо предупредить пациента и подчеркнуть важность мониторинга результатов анализа мочи и уровня глюкозы в крови. Это необходимо, чтобы корригировать дозу противодиабетического средства во время и после лечения даназолом.

Комбинации, требующие осторожности :

хлорпромазин (нейролептик) при применении высоких доз (свыше 100 мг в сутки) повышает уровень глюкозы в крови (путем уменьшения высвобождения инсулина); необходимо предупредить пациента и подчеркнуть важность мониторинга результатов анализа уровня глюкозы в крови; это необходимо, чтобы корригировать дозу противодиабетического средства во время и после лечения нейролептиком;

глюкокортикоиды (для системного и местного применения: внутрисуставные, накожные и ректальные препараты) и тетракозактид повышают уровень глюкозы в крови с возможным развитием кетоацидоза (уменьшают толерантность к углеводам); необходимо предупредить пациента и подчеркнуть важность мониторинга результатов анализа уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения; это необходимо, чтобы корригировать дозу противодиабетического средства во время и после лечения глюкокортикоидами;

ритодрин, сальбутамол, тербуталин (внутривенное) могут повышать уровень глюкозы крови через β 2 -агонистичний эффект; необходимо контролировать результаты уровня глюкозы в крови, если необходимо, перейти на инсулин.

Комбинации, которые следует принимать во внимание.

антикоагулянты (например варфарин): при одновременном применении с антикоагулянтами производные сульфонилмочевины могут потенцировать антикоагулянтное действие последних. В случае необходимости доза антикоагулянтов может быть откорректирована.

Особенности применения

Этот препарат следует назначать только тем пациентам, которые имеют возможность регулярно питаться (включая завтрак). Важно регулярно принимать углеводы, поскольку повышение риска гипогликемии возникает в случаях, когда пища принимается поздно, в неадекватном количестве или если эта пища с низким содержанием углеводов. Риск возникновения гипогликемии возрастает в случае низкокалорийного питания, длительной и напряженной физической нагрузки, при употреблении алкоголя или при применении гипогликемических средств.

Гипогликемия может возникать вследствие совместного применения сульфонилмочевины. В некоторых случаях она может иметь тяжелый и длительный характер. В таких случаях требуется госпитализация и применение глюкозы в течение нескольких дней.

Тщательное обследование пациентов, применения определенной дозы препарата и четкое соблюдение режима дозирования и применения являются необходимыми мерами снижения риска возникновения гипогликемии.

Факторы, повышающие риск возникновения гипогликемии:

• пациент отказывается или не может выполнять рекомендации врача (особенно это касается пациентов пожилого возраста);
• неудовлетворительное, нерегулярное питание, периоды голодания и изменения диеты;
• дисбаланс между физической нагрузкой и употреблением углеводов;
• употребление алкоголя;
• почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• передозировка препарата;
• определенные нарушения эндокринной системы: нарушение функции щитовидной железы, гипопитуїтаризм и адреналовая недостаточность;
• одновременное применение определенных медицинских средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациента и членов его семьи следует предупредить о риске возникновения гипогликемии, объяснить ее симптомы, лечения, а также факторы, которые повышают риск ее развития.

Пациенты должны осознавать важность диеты, регулярных физических нагрузок и регулярного обследования уровня глюкозы в крови.

Почечная и печеночная недостаточность: фармакокинетика и/или фармакодинамика гликлазиду может меняться у пациентов с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью. Эпизоды гипогликемии у таких пациентов могут быть продолжительными, поэтому требуют соответствующего лечения.

Ухудшение контроля гликемии у пациентов, получающих сахароснижающие препараты, может быть вызвано инфекцией, лихорадкой, травмой или хирургическим вмешательством. В некоторых случаях может быть необходимым назначение инсулина.

Гипогликемическая эффективность любого перорального сахароснижающего средства, в том числе гликлазиду, может со временем меняться. Это может быть вследствие прогрессирования тяжести заболевания или из-за снижения ответа на лечение. Этот феномен известен как вторичная недостаточность, которая отличается от первичной недостаточности, когда препараты являются неэффективными с самого начала лечения. Перед тем как делать вывод относительно развития вторичной недостаточности у пациента, необходимо проверить корректность назначенной дозы и соблюдение пациентом диеты.

Лабораторные показатели: для оценки контроля уровня глюкозы в крови рекомендовано определять уровень гликолизованого гемоглобина (или уровень глюкозы в крови натощак).

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы применение препаратов сульфонилмочевины может вызвать возникновение гемолитической анемии. Таким пациентам гликлазид следует назначать с осторожностью и рассмотреть вопрос относительно назначения альтернативной терапии без применения препаратов сульфонилмочевины.

Информация относительно вспомогательных веществ в составе препарата.

Гликлада ® содержит лактозу, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не рекомендовано назначать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Применение пероральных гипогликемических препаратов не рекомендуется; инсулин является основным препаратом для лечения диабета в период беременности. Рекомендуется перевести пациентку на инсулин в случае планируемой беременности или при ее наступлении.

Данные относительно проникновения гликлазиду или его метаболитов в грудное молоко отсутствуют. Учитывая возможный риск развития гипогликемии у ребенка, применение препарата следует прекратить на период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать и уметь распознавать симптомы гипогликемии, вероятность возникновения которых необходимо учитывать при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Следует помнить, что головокружение, которые развиваются вследствие гипогликемии, могут влиять на способность пациента управлять автомобилем и другими механическими средствами.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Назначать только взрослым.

Суточная доза может меняться от 1 до 4 таблеток (от 30 до 120 мг в сутки).

Суточную дозу следует принимать однократно во время завтрака.

Целую таблетку (таблетки) следует глотать целой (не измельчать и не разжевывать).

Если больной забыл принять таблетки, не следует увеличивать дозу на следующий день.

Как и все сахароснижающие средства, Гликлада ® требует индивидуального подбора дозы в зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение (уровень глюкозы в крови, гликозилированный гемоглобин HbAlc).

Начальная доза и подбор дозы.

При эффективном контроле уровня глюкозы можно продолжать лечение этой дозой.

В случае необходимости усиления контроля уровня глюкозы в крови суточную дозу можно последовательно повышать до 60 мг (2 таблетки), 90 мг (3 таблетки) или 120 мг (4 таблетки). Повышение дозы рекомендуется проводить постепенно, с интервалом в 1 месяц, кроме случаев, когда не наблюдалось уменьшение уровня глюкозы крови в течение 2 недель лечения. В таком случае дозу можно увеличить в конце второй недели лечения.

Перевод пациента с препаратов, содержащих гликлазид 80 мг, на Гликладу ® 1 таблетка, содержащая гликлазид 80 мг, соответствует 1 таблетке Гликлади ® таблетки с модифицированным высвобождением по 30 мг. Необходимо тщательно контролировать показатели крови во время перевода на таблетки с модифицированным высвобождением.

Перевод пациента с других пероральных сахароснижающих препаратов на таблетки Гликлада ® таблетки с модифицированным высвобождением по 30 мг: Гликладу ® можно назначить вместо другого перорального сахароснижающего препарата. При этом надо учитывать дозирование и период полувыведения последнего. Переходный период обычно не нужен. Начинать следует с дозы 30 мг с последующей коррекцией дозы (см. «Начальная доза и подбор дозы»).

При переводе из гипогликемических препаратов сульфонилмочевины, имеющих более продолжительный период полувыведения, чем Гликлада ® , перерыв в лечении на несколько дней может быть необходимой для избежания суммарного эффекта двух препаратов и развития гипогликемии. Лечение препаратом Гликлада ® начинать с дозы 30 мг в сутки (1 таблетка) с последующей коррекцией дозы с соблюдением правил, которые описывают начало лечения и подбор дозы (см. выше).

Одновременное применение с другими противодиабетическими препаратами: Гликладу ® можно применять в комбинации с бигуанидами, ингибиторами альфа-глюкозидазы и инсулином. При недостижении адекватного контроля глюкозы крови у пациентов, которые принимают Гликладу ® , может быть начата одновременная терапия инсулином под тщательным медицинским наблюдением.

Пациентам пожилого возраста (от 65 лет ) режим дозирования Гликлади ® является таким же, как и пациентам в возрасте до 65 лет.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести режим дозирования Гликлади ® является таким же, как и пациентам с нормальной функцией почек, но пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

Пациентам, которые относятся к группе риска по возникновению гипогликемии (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендуется минимальная начальная доза 30 мг в сутки.

Пациентам с тяжелыми заболеваниями сосудов (ишемическая болезнь сердца, тяжелая патология каротидных сосудов, диффузные заболевания сосудов) рекомендуется минимальная начальная доза ‒ 30 мг в сутки.

Для предупреждения осложнений сахарного диабета II типа. Согласно исследованиям ADVANCE необходимо придерживаться стратегии интенсивного контроля гликемии (уровень HbAlc ≤ 6,5 %). Стратегия интенсивного контроля гликемии предусматривает постепенное повышение дозы Гликлади ® с 60 мг до 120 мг в сутки. Повышение дозы следует проводить под контролем уровня HbAlc с соблюдением строгих рекомендаций относительно диеты и физических упражнений, контролируя риск развития гипогликемии. Также возможно добавление других сахароснижающих препаратов, таких как метформин, акарбоза, тиазолидиндионы или инсулин.

Не применять детям.

Передозировка

Передозировка может привести к развитию гипогликемии.

Симптомы гипогликемии средней тяжести без потери сознания или признаков неврологических расстройств могут быть устранены в результате приема углеводов, коррекции дозы и/или диеты. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом до нормализации состояния больного.

В случае развития тяжелой гипогликемии с развитием комы, судорогами и другими неврологическими расстройствами больного следует немедленно госпитализировать и провести мероприятия неотложной медицинской помощи.

При диагностировании или при подозрении развития гипогликемии пациенту необходимо внутришьовенно ввести 50 мл концентрированного раствора глюкозы (20-30 %) с дальнейшим введением менее концентрированного раствора глюкозы (10 %) для обеспечения и поддержки уровня глюкозы в крови более 1 г/л. Врач должен обеспечить тщательное наблюдение за больным и в зависимости от состояния пациента принять решение о необходимости дальнейшего наблюдения за ним.

Вследствие сильного связывания гликлазиду с протеинами плазмы диализ не является эффективным для таких пациентов.

При применении гликлазиду и других производных сульфонилмочевины могут наблюдаться нижеследующие нежелательные эффекты.

Как и при применении других препаратов сульфонилмочевины, прием гликлазиду может повлечь возникновение гипогликемии при нерегулярном питании и особенно если прием пищи был пропущен. Возникновение гипогликемии может сопровождаться характерными симптомами, а именно головная боль, сильное ощущение голода, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, нарушение сна, возбуждение, агрессия, нарушение концентрации внимания и реакции, депрессия, смятение, нарушение зрения и речи, афазия, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, чувство бессилия, потеря самоконтроля, бред, судороги, поверхностное дыхание, брадикардия, сонливость и потеря сознания, что может привести к коме и летальному исходу.

Кроме того, могут наблюдаться расстройства со стороны адренергической системы: потливость, липкий пот, чувство тревожности, тахикардия, артериальная гипертензия, сильное сердцебиение, боль за грудиной, аритмия.

Обычно симптомы гипогликемии исчезают после приема углеводов (сахара). Однако прием сахарозаменителей в этом случае не будет эффективным. Опыт применения других препаратов сульфонилмочевины свидетельствует о том, что даже когда изначально принятые меры были эффективными, гипогликемия может возникнуть снова.

Если эпизод гипогликемии является тяжким или долговременным и состояние пациента временно под контролем благодаря приему сахара, необходима неотложная медицинская помощь или даже госпитализация.

Другие побочные реакции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль, тошнота, рвота, диспепсия, диарея и запор. Соблюдение рекомендаций относительно приема препарата во время завтрака поможет избежать или минимизировать возникновение этих проявлений.

Реже наблюдаются следующие нежелательные эффекты:

• ;Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, крапивница, эритема, ангионевротический отек, макулопапулезная сыпь, буллезные реакции (такие как синдром Стивена-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).
• ;Со стороны системы крови и лимфатической системы (возникают редко): анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения. Обычно эти явления исчезают после отмены лечения.
• ;Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы), гепатит (единичные случаи). В случае возникновения холестатической желтухи лечение препаратом следует прекратить. Указанные нежелательные эффекты обычно исчезают после отмены препарата.
• ;Со стороны органов зрения: временные нарушения зрения могут возникнуть, особенно в начале лечения, из-за изменения уровня глюкозы в крови.

Нарушения, которые могут наблюдаться при применении любого препарата сульфонилмочевины: случаи еритроцитопении, агранулоцитоза, гемолитической анемии, панцитопении, аллергических васкулитов, гипонатриемии, повышение уровня печеночных ферментов и даже нарушение функции печени (например с холестазом и желтухой), гепатита с регрессией после отмены препаратов сульфонилмочевины или в единичных случаях ‒ с последующей печеночной недостаточностью, что угрожала жизни.

Во время мультицентрового исследования ADVANCE проводился мониторинг серьезных побочных реакций. Всего в 59,3 % из 5571 пациентов в группе интенсивного контроля гликемии (против 58,1 % из 5569 пациентов в группе обычного контроля гликемии) наблюдались серьезные нежелательные реакции с незначительными межгрупповыми различиями по частоте проявления каждого типа нежелательных реакций. В группе пациентов с сахарным диабетом II типа, которые лечились по стратегии интенсивного контроля гликемии, не было выявлено неописанных прежде нежелательных реакций. Несколько пациентов перенесли тяжелую гипогликемию, общая частота проявлений нежелательных реакций была низкой, и, как и ожидалось, более распространенной в группе интенсивного контроля гликемии, чем в группе обычного контроля гликемии (2,7 % против 1,5 %; отношение рисков 1,86; р<0,001). Большинство эпизодов гипогликемии наблюдались у пациентов с сопутствующей инсулинотерапиєю.

Срок годности

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 о С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

По 15 таблеток в блистере; по 2, 4 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

Производитель

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к составу для оральных таблеток с модифицированным высвобождением, содержащий тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови с определенным гранулометрическим составом, а также агент, модифицирующий высвобождение, для контроля высвобождения гликлазида, причем тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови имеет определенные профили растворения в очищенной воде. Кроме того, изобретение относится к способу получения указанного состава. Данное изобретение обеспечивает обеспечение снижения уровня глюкозы в крови в течение продолжительного периода времени. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 9 табл.

Рисунки к патенту РФ 2359677

Область применения настоящего изобретения

Настоящее изобретение касается составов для оральных таблеток с модифицированным высвобождением. В частности, оно касается составов, которые содержат: фармацевтически эффективное количество тонкоизмельченного активного ингредиента (размер частиц до 1 мкм), предназначенного для снижения уровня глюкозы в крови, агент с модифицированным высвобождением, содержащий гидрофильные полимеры, а также способа получения нового состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением.

Предпосылки настоящего изобретения

Сахарный диабет представляет собой хроническое заболевание с симптомом гипергликемии, являющийся результатом многих причин, этому заболеванию всегда сопутствуют ретинопатия, гломерулосклероз, и некоторые нейтральные или сосудистые поражения почек. Указанное заболевание стало пятой из лидирующих причин смертности в Тайване, она резко возросла с 0,37 человек (на каждые 10000 населения) в 1960 году до 4,1 человек в 1999 году. Диабет часто подразделяют на диабет I и II типа; диабет I типа является инсулинозависимым (IDDM), ранее его называли «юношеским диабетом», у больных этим типом диабета легко возникает острый кетоацидоз, если не была сделана инъекция инсулином. Диабет второго типа, инсулиннезависимый диабет (NIDDM), его часто называют диабетом взрослых. Начало этого заболевания в основном связано с процессом аномального метаболизма (типа резистентности к инсулину и функционального дефекта -клеток), и поэтому больные инсулиннезависимым диабетом нуждаются в лечении оральными лекарственными средствами, предназначенными для снижения уровня глюкозы в крови.

В целом, вводимые орально лекарственные средства, предназначенные для снижения уровня глюкозы в крови, можно разделить на 4 категории: сульфонилмочевины, бигуаниды, тиазолидиндионы, и ингибиторы -глюкозидазы. Сульфонилмочевины являются видом орально вводимых лекарственных средств, предназначенных для снижения уровня глюкозы в крови у взрослых диабетиков, их в основном прописывают пациентам, не обладающим избыточной массой тела, и -клетки которых еще функционируют нормально. Механизм действия сульфомочевины состоит в стимулировании секреции инсулина поджелудочной железой, и дегрануляции -клеток, содержащих инсулин, что приводит к высвобождению инсулина. Помимо этого, возможно снизить процесс метаболизма инсулина в печени, и сделать так, чтобы количество рецепторов инсулина увеличилось. Побочные действия сульфомочевины встречаются редко, в основном это - подавление поступления иода в щитовидную железу, гипергликемия при передозировке, тошнота, рвота или зуд. В больницах Тайваня часто выписывают препараты сульфомочевины второго поколения, типа гликлазида, глипизида и глибенкламида. С точки зрения возникновения гипогликемии бигуаниды менее опасны, чем препараты сульфомочевины и поэтому они являются самым лучшим препаратом для пациентов с избыточной массой тела. Терапевтический механизм тиазолидиндионов сводится к тому, что резистентность к инсулину мышц и жировой ткани снижается, а следовательно, снижается синтез эндогенной глюкозы. Ингибитор -глюкозидазы служит для подавления абсорбции амилогена и дисахаридов путем ингибирования -глюкозидазы в ворсинках вокруг тонкой кишки, поэтому, подъем уровня глюкозы в крови после приема пищи снижается; тем не менее, это лекарственное средство часто выписывают в сочетании с другими лекарствами для снижения уровня глюкозы в крови.

Что касается тактики ведения лечения, то для снижения уровня глюкозы в крови у пациентов-диабетиков в высшей степени необходимо применение лекарственных средств с модифицированным высвобождением; это необходимо для того, чтобы получить устойчивый и последовательный терапевтический эффект. В частности, диабетики всегда обязаны принимать лекарственные средства в течение продолжительного времени для контроля за состоянием заболевания, и следовательно, необходимо разработать такой медикамент, который приносил бы максимальный терапевтический эффект тем пациентам, которым необходимо продолжать прием этого лекарственного средства; одновременно при этом следует устранить побочные эффекты, вызываемые его приемом. Продолжительность действия лекарственного средства достигается использованием лекарств с модифицированным высвобождением, поскольку поддержание эффективного количества этого средства в крови пролонгируется. Результатом этого являются такие преимущества, как возможное уменьшение частоты введения лекарственного средства, а также большая степень подобия скорости и профиля высвобождения физической терапии и хроническому лечению. Помимо этого, в качестве средств пролонгирования эффективности лекарственных средств, высокие дозировки не являются необходимыми и поэтому снижаются вероятные побочные эффекты и резистентность. Например, тонкоизмельченный гликлазид можно вводить дважды в сутки в 80 мг дозировке, однако не измельченный до такой же степени активный ингредиент может не давать клинически эффективного лечения из-за того, что полному высвобождению указанного лекарственного средства препятствует плохая растворимость. Патенты США № 6,451,339 и № 6,537,578 касаются получения агентов, способствующих контролируемому высвобождению лекарственных средств. Целью настоящего изобретения, в соответствии с описанным выше, является создание оральных таблеток, предназначенных для диабетиков, эти таблетки обладают модифицированным высвобождением, получаемым благодаря контролю растворимости лекарственных средств; в результате можно получить более высокую безопасность и эффективность указанных средств.

Цель настоящего изобретения касается состава оральных таблеток с модифицированным высвобождением. Указанный состав отличается тем, что он содержит тонкоизмельченный активный ингредиент, предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови, а также средство с модифицированным высвобождением, предназначенное для контроля высвобождения указанного активного ингредиента.

По данным теста на растворение, скорость растворения состава, содержащего тонкоизмельченный активный ингредиент, предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови, а также средство с модифицированным высвобождением, выше, чем состава, который содержит нетонкоизмельченный активный ингредиент, и который предназначен для снижения уровня глюкозы в крови в течение некоторого периода времени.

Другая цель настоящего изобретения касается способа получения описанного выше состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением. Прежде всего, активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови подвергают тонкому измельчению, при котором размер частиц составляет до 1 мкм; при этом имеет место следующий разброс частиц по размерам: (1) по меньшей мере 50% частиц имеют размер 5 мкм; (2) по меньшей мере 90% частиц имеют размер 15 мкм; (3) по меньшей мере 95% частиц имеют размер 25 мкм. После этого измельченный активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови смешивают со средством с модифицированным высвобождением, гранулируют, высушивают и подвергают обрезке. Полученный в результате гранулят таблетируют путем добавления наполнителя, при этом получают таблетки, твердость которых составляет от 4 до 8 кг.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение тонкоизмельченного состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением и способа получения указанного состава; причем состав, полученный согласно настоящему изобретению, имеет более высокую стабильность к абсорбции.

Еще одной целью настоящего изобретения является тонкое измельчение основного ингредиента, которую проводят до размера, составляющего менее 1 мкм, по специальной технологии. Благодаря этому, для того, чтобы получить эффективность, аналогичную эффективности, достигаемой клиническим применением современных терапевтических дозировок, достаточна более низкая дозировка основного ингредиента.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен профиль растворения состава оральной таблетки по настоящему изобретению, содержащей тонкоизмельченный в очищенной воде активный ингредиент гликлазид, предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови в течение некоторого периода времени.

На фиг.2 для сравнения представлены; профиль растворения состава оральной таблетки, содержащей тонкоизмельченный активный ингредиент гликлазид (обозначен ромбиками), предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови и профиль растворения в очищенной воде состава оральной таблетки, содержащей нетонкоизмельченный активный ингредиент (обозначен прямоугольниками), предназначенный для снижения уровня глюкозы в крови, в течение некоторого периода времени.

На фиг.3 представлено изменение в крови профиля концентрации состава по настоящему изобретению в течение некоторого промежутка времени.

Подробное описание предпочтительных вариантов настоящего изобретения

Настоящее изобретение касается нового состава оральных таблеток с модифицированным высвобождением; его ингредиенты в основном представляют собой тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови и агент с модифицированным высвобождением, содержащий гидрофильные полимеры; при этом достигается эффект модифицированного высвобождения активного ингредиента в целях снижения уровня глюкозы в крови.

Указанный активный ингредиент для снижения уровня глюкозы в крови может представлять собой любой активный ингредиент, используемый в любых лекарственных средствах для снижения уровня глюкозы в крови; согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента предпочтительно используют сульфомочевины. При необходимости в целях достижения лучшей терапевтической эффективности можно объединить два или более активных ингредиентов, выбранных из гликлазида, глипизида, глибенкламида, гликвидонема, глимепирида, а также их комбинации. Количество активного ингредиента (например, гликлазида) в таком составе предпочтительно составляет 30-60 мг. Указанный активный ингредиент характеризуется тем, что его подвергают тонкому измельчению (размер частиц до 1 мкм); предпочтительно имеет место следующее распределение частиц по размерам: (1) по меньшей мере 50% частиц имеют размер 5 мкм; (2) по меньшей мере 90% частиц имеют размер 15 мкм; (3) по меньшей мере 95% частиц имеют размер 25 мкм.

Агент с модифицированным высвобождением, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно выбирают из следующих веществ: гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, сополимеры винилацетата, оксиды полиэтилена, а также их комбинации. Следовательно, квалифицированные в данной технологии люди в целях оптимизации эффективности модифицированного высвобождения способны отобрать компоненты указанного агента с модифицированным высвобождением в соответствии с выбранным активным ингредиентом для снижения уровня глюкозы в крови. Количество агента с модифицированным высвобождением составляет по весу приблизительно 10-40% от состава таблетки.

В процессе получения таблеток согласно настоящему изобретению возможно введение в состав фармацевтически приемлемых и инертных наполнителей, типа разбавителей, скользящих веществ, корригентов, средств, способствующих распылению, связующих средств, красителей или подсластителей. Во время смешивания активного ингредиента для снижения уровня глюкозы в крови и агента с модифицированным высвобождением можно добавить сахарозу, диоксид титана, микрокристаллическое соединение, сорбит, стеарат магния или тальк. Твердость таблетки после проведения стадии таблетирования предпочтительно составляет приблизительно 4-8 кг.

Предлагаемая частота применения таблеток согласно настоящему изобретению составляет один раз в сутки по 1-2 таблетки. Применение таблеток по настоящему изобретению не ограничивается лечением диабета.

	30 мг
Лактоза	30 мг
SiO 2	1,6 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	84 мг
Поливинилпирролидон	8 мг
Полисорбат 80	3,2 мг
Стеарат магния	1,6 мг
Тальк	1,6 мг
Всего	160 мг

Ингредиенты описанного выше состава обрабатывали согласно процессам, которые приведены ниже, в целях получения таблетки по настоящему изобретению:

(1) перемешивание тонкоизмельченного (размер частиц до 1 мкм) гликлазида, лактозы, SiO 2 , гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона;

(2) растворение полисорбата 80 в водном растворе этанола;

(3) выливание раствора (2) в перемешанный порошок (1); получившийся в результате этого влажный агломерат подвергают гранулированию с последующим высушиванием и просеиванием (сито 20 меш);

(4) дальнейшее смешивание гранулята, полученного на стадии (3), со стеаратом магния и тальком;

(5) таблетирование с помощью роторной таблетировочной установки.

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид	60 мг
Лактоза	60 мг
SiO 2	3,2 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	168 мг
Поливинилпирролидон	16 мг
Полисорбат 80	6,4 мг
Стеарат магния	3,2 мг
Тальк	3,2 мг
Всего	320 мг

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид	30 мг
Маннит	90 мг
SiO 2	1,6 мг
Метил целлюлоза	25,6 мг
Поливинилпирролидон	16 мг
Лаурилсульфат натрия	3,2 мг
Стеарат магния	1,6 мг
Тальк	1,6 мг
Всего	160 мг

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид	60 мг
Маннит	180 мг
SiO 2	3,2 мг
Метилцеллюлоза	51,2 мг
Поливинилпирролидон	12,8 мг
Лаурилсульфат натрия	6,4 мг
Стеарат магния	3,2 мг
Тальк	3,2 мг
Всего	320 мг

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид	30 мг
	60 мг
Лактоза	30 мг
SiO 2	1,6 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	24 мг
Поливинилпирролидон	4,8 мг
Полисорбат 80	6,4 мг
Стеарат магния	1,6 мг
Тальк	1,6 мг
Всего	160 мг

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид	60 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	120 мг
Лактоза	60 мг
SiO 2	3,2 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	48 мг
Поливинилпирролидон	9,6 мг
Полисорбат 80	12,8 мг
Стеарат магния	3,2 мг
Тальк	3,2 мг
Всего	320 мг

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид	30 мг
Лактоза	90 мг
SiO 2	1,6 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	24 мг
Поливинилпирролидон	8 мг
Полисорбат 80	3,2 мг
Стеарат магния	1,6 мг
Тальк	1,6 мг
Всего	160 мг

Состав оральной таблетки, содержащей гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови, готовят из следующих компонентов:

Тонкоизмельченный (размер частиц до 1 мкм) гликлазид	60 мг
Лактоза	180 мг
SiO 2	3,2 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	48 мг
Поливинилпирролидон	16 мг
Полисорбат 80	6,4 мг
Стеарат магния	3,2 мг
Тальк	3,2 мг
Всего	320 мг

Тест на растворение

Анализ составов таблеток по настоящему изобретению для орального применения проводили in vitro.

Таблетки, приготовленные по примеру 1, в котором в качестве активного ингредиента использовался тонкоизмельченный гликлазид, исследовали при 37°С в устройстве типа Basket USP. Анализ проводили в 900 мл очищенной воды при скорости 100 оборотах в минуту. Результаты теста приведены в таблице 1 и на фиг.1.

Таблица 1
Время (ч)	Скорость растворения (%)
0,5	2,0
1,0	4,0
1,5	6,2
2,0	9,5
2,5	12,9
3,0	16,6
3,5	21,2
4,0	25,8
4,5	30,6
5,0	35,6
5,5	40,8
6,0	46,2
6,5	51,5
7,0	56,6
7,5	61,4
8,0	66,5
8,5	71,5
9,0	76,0
9,5	80,6
10,0	85,2
10.5	89,3
11,0	93,0
11,5	96,5
12,0	100,1

Из приведенных выше результатов видно, что после растворения в течение 2 ч высвобождается приблизительно 5~15% гликлазида, после растворения в течение 4 ч - приблизительно 15~35% гликлазида, после растворения в течение 8 ч - приблизительно 50~80% гликлазида, а после растворения в течение 12 ч высвобождается приблизительно 80% гликлазида.

В тесте на растворение сравнивали растворение составов для оральных таблеток по настоящему изобретению (испытуемая группа) с составами для оральных таблеток, предназначенных для снижения уровня глюкозы в крови, активный ингредиент которых не подвергали тонкому (до 1 мкм) измельчению (контрольная группа).

Тонкоизмельченный гликлазид (пример 1) и гликлазид, не подвергшийся тонкому измельчению, были использованы в качестве активного ингредиента для таблеток, которые испытывали при 37°С в устройстве типа Basket USP. Анализ проводили в 900 мл очищенной воды при скорости 100 оборотов в минуту. Полученные результаты изображены на фиг.2. Значком ромбовидной формы отмечены данные, касающиеся таблеток, активный ингредиент которых тонкоизмельчен, а значком прямоугольной формы - данные для неизмельченного активного ингредиента. Приведенные результаты показывают, что таблетки по настоящему изобретению обладают лучшей скоростью растворения, чем после продолжительного времени растворения таблетки с гликлазидом, таблетки которого не были подвержены тонкому измельчению; при этом неизмельченная форма не может обеспечить полного высвобождения.

Обратимся к фиг.3. На этом чертеже представлено изменение концентрации профиля состава по настоящему изобретению, предназначенного для оральной таблетки с модифицированным высвобождением в кровь в течение некоторого промежутка времени. Исследования проводили по следующей методике. Согласно протоколу испытаний были отобраны здоровые кандидаты, которых просили однократно в течение суток через регулярные промежутки времени принимать лекарство по настоящему изобретению для снижения уровня глюкозы в крови; испытания осуществляли в течение 6 последовательных суток. Контроль концентрацией лекарственного средства в крови проводили в специально выбранных точках. Приведенные на фиг.3 результаты показывают, что в течение продолжительного времени происходит последовательное высвобождение определенного количества лекарства для снижения уровня глюкозы в крови, и таким образом достигается эффект модифицированного высвобождения активного ингредиента для снижения уровня глюкозы в крови.

Цитируемые здесь документы приведены в виде ссылок, и каждый из них может служить частью раскрытия настоящего изобретения. Квалифицированные в данной области люди способны легко усовершенствовать приведенные примеры, не отклоняясь при этом от применимости и принципов настоящего изобретения. Настоящее изобретение снабжено специфическими примерами, однако квалифицированным в данной области людям очевидны другие усовершенствования указанных примеров, которые также входят в пределы объема настоящего изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением, отличающийся тем, что он содержит

тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови с гранулометрическим составом в следующем диапазоне:

(2) по меньшей мере 90% частиц, имеющих размер 15 мкм; и

(3) по меньшей мере 95% частиц, имеющих размер 25 мкм; а также агент, модифицирующий высвобождение, для контроля высвобождения гликлазида; причем тонкоизмельченный гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови имеет следующие профили растворения в очищенной воде:

2. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, модифицирующий высвобождение, выбирают из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинил-пирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, сополимеры винилацетата, оксиды полиэтилена, а также их комбинации.

3. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный агент, модифицирующий высвобождение, составляет по весу 10-40% от состава таблеток.

4. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что гликлазид для снижения уровня глюкозы в крови имеет вес от 30 до 60 мг.

5. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный состав предназначен для введения субъекту орально однократно в сутки по 1-2 таблетки на прием.

6. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.1, отличающийся тем, что указанный состав содержит тонкоизмельченный гликлазид, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лактозу, SiO 2 , полисорбат 80, стеарат магния и тальк.

7. Состав для оральных таблеток с модифицированным высвобождением по п.2, отличающийся тем, что вязкость указанного агента, модифицирующего высвобождение, составляет от 4000 до 100000 сП.

8. Способ получения состава для оральных таблеток с модифицированным высвобождением, включающий:

Тонкое измельчение гликлазида для снижения уровня глюкозы в крови до гранулометрического состава в следующем диапазоне:

(1) по меньшей мере 50% частиц, имеющих размер 5 мкм;

(2) по меньшей мере 90% частиц, имеющих размер 15 мкм;

(3) по меньшей мере 95% частиц, имеющих размер 25 мкм;

смешивание тонкоизмельченного гликлазида для снижения уровня глюкозы в крови с агентом, модифицирующим высвобождение, для получения смеси;

гранулирование смеси;

высушивание и обрезку смеси; и

добавление наполнителя в смесь для получения оральных таблеток с модифицированным высвобождением, твердость которых составляет от 4 до 8 кг, причем таблетка для снижения уровня глюкозы в крови имеет следующие профили растворения в очищенной воде:

приблизительно 5~15% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 2 ч;

приблизительно 15~35% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 4 ч;

приблизительно 50~80% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 8 ч; и

приблизительно 85% тонкоизмельченного гликлазида высвобождается после растворения в течение 12 ч.

В ходе XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», проходившего 12–16 апреля 2010 г. в Москве* с проблемной лекцией на тему «Особенности пероральных лекарственных форм с модифицированным высвобождением» выступила - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава»). Она подчеркнула, что пероральный способ введения является одним из наиболее распространенных в клинической практике, поэтому создаваемые препараты пероральных лекарственных форм (ЛФ) с модифицированным высвобождением имеют важное клиническое значение и характеризуются самым широким многообразием.

Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением объединяют не только обеспечивающие замедленное или пролонгированное высвобождение активного фармацевтического ингредиента (АФИ), но и более сложные по кинетике высвобождения системы доставки. При создании ЛФ с модифицированным высвобождением учитывают многие факторы лекарственного препарата, а именно: условия всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), - место, скорость и механизм всасывания, - растворимость в желудочно-кишечной среде, особенности фармакокинетики (наличие пресистемного метаболизма, взаимосвязь скорости всасывания с концентрацией препарата в плазме крови), особенности фармакодинамики (связь концентрация - эффект, вероятность развития толерантности при постоянном поступлении его в организм). ЖКТ представляет большой диапазон препятствий для лекарственных средств (ЛС), назначаемых внутрь: морфологические барьеры (слой слизи, микроворсины и т.д.), физиологические барьеры (рН, ферменты, специфический транспорт, время транзита), которые ограничивают всасывание. Для всасывания плохо- или медленнорастворимых ЛС требуется более продолжительное время для растворения в желудке, чем продолжительность физиологического транзита через желудок. Для всасывания высоколипофильных ЛС, плохорастворимых в водной среде ЖКТ, также необходимы специальные ЛФ, обеспечивающие их дисперсию в водной среде. С целью повышения всасывания плохорастворимых ЛС используется несколько технологий: солидные дисперсии АФИ, микрочастицы для увеличения площади поверхности, системы носителей (полимерный мицелий, микро­эмульсии и др.). ЛФ с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи: изменять скорость и продолжительность высвобождения АФИ, место высвобождения АФИ, а также интенсивность терапевтического эффекта ЛС. Кроме того, пероральные системы доставки ЛС имеют дополнительные свойства: защита ЛС от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, увеличение времени транзита в верхних отделах ЖКТ, улучшение проницаемости через эпителиальные барьеры.

Общая характеристика ЛФ с модифицированным высвобождением.

По строению различают 4 типа ЛФ с модифицированным высвобождением:

1) монолитные (матриксные) системы;

2) резервуарные (мембранные) системы;

3) насосные (осмотические) системы;

4) системы на основе множественных пеллет.

По механизму высвобождения АФИ может высвобождаться из ЛФ с помощью диффузии в растворимых системах (растворимый матрикс, полупроницаемая оболочка) или через нерастворимую оболочку (для резервуарных типов) или нерастворимый матрикс (для монолитных типов) после их набухания или биодеградации. Осмотическая система обеспечивает высвобождение АФИ вследствие образующегося осмотического давления в резервуаре, содержащем молекулы АФИ.

Монолитные системы. Основу монолитной системы составляет матрикс, который может характеризоваться различными физико-химическими свойствами, быть растворимым (гидрофильным) или нерастворимым (гидрофобным), но способным к набуханию, биодеградации (Jonsson U.E., 1990) (рис. 1).

Гидрофильный матрикс способен впитывать большое количество воды без растворения (например гидрогели) и используется для высвобождения гидрофильных ЛС. Гидрофобные матриксы нерастворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляются микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается АФИ. АФИ может быть физическим или химическим способом соединено с матриксом, что также определяет механизм и кинетику высвобождения. АФИ может высвобождаться из матрикса путем диффузии или вымыванием (трением) из деградируемого матрикса. Диффузия АФИ через растворимый матрикс не может обеспечить кинетику «нулевого» порядка, то есть контролировать постоянную скорость высвобождения и стабильную концентрацию в крови. Если же высвобождение контролируется не только диффузией АФИ, но и биодеградацией матрикса, то может быть достигнута кинетика «нулевого» порядка. Для достижения кинетики высвобождения «нулевого» порядка прибегают также к использованию смешанных систем - сочетание матриксного и резервуарного типа (Ari ns E.J., 1990).

Резервуарные системы. Резервуарная система состоит из оболочки (мембраны), которая образуе­т резервуар, и ядра, в котором находится АФИ. Высвобождение АФИ контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным образом диффузией через поры мембраны, образующиеся после изменения ее проницаемости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если ее толщина не изменяется, то процесс высвобождения АФИ описывается кинетикой «нулевого» порядка (Ari ns E.J., 1990).

Осмотические системы. Пероральные осмотические системы (технология OROS - oral osmotic, «Alza Corp.») имеют форму обычных таблеток и включают общий резервуар, содержащий АФИ и осмотическое вещество, и наружную полупроницаемую оболочку; в резервуаре находится отверстие, которое производится с помощью лазерного луча (диаметром 300–500 микрон), - через него происходит высвобождение АФИ (рис. 2а). Механизм действия осмотической системы заключается в том, что через ригидную полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает поступать жидкость из ЖКТ, растворяя ядро АФИ и приводя к расширению осмотическое вещество, создающее осмотическое давление, в результате которого АФИ выдавливается через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости (контролируемая скорость высвобождения). Кинетика высвобождения из такой осмотической системы обеспечивает выход до 85% АФИ по кинетике «нулевого» порядка. Для нерастворимых или, наоборот, избыточно растворимых АФИ используется двух­камерная форма осмотической системы, в которых резервуар разделен эластичной непроницаемой перегородкой: верхняя камера содержит АФИ, нижняя камера - осмотическое вещество, а наружная оболочка отдельно контролирует поступление воды в каждую камеру (рис. 2б).

Рис. 2

Осмотические системы доставки предназначены для контролируемого высвобождения с кинетикой «нулевого» порядка, поэтому получили название гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС). Дополнительно пероральные осмотические системы могут покрываться кишечно-растворимой оболочкой для предупреждения активации системы в желудке, что важно для нестабильных в кислой среде ЛС. Пероральные осмотические системы обычно очень стабильны в ЖКТ, действуют только в присутствии жидкости, не чувствительны к колебания­м рН, положению в ЖКТ, присутствию содержимого в кишечнике, моторике; продолжительность их действия ограничена временем транзита по ЖКТ (Theeuwes F., 1979). После транзита по ЖКТ оболочка экскретируется.

Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением могут быть представлены единой системой или системой из множественных микро­гранул или микрокапсул (пеллет) диаметром 1–2 мм, которые размещены в матриксе или заключены в капсулу (спансулу) (multiunit pellet system - MUPS) (Sandberg A. et al., 1988). Каждая пеллета содержит ядро с АФИ, покрытое полимерной оболочкой или многослойной оболочкой из растворимых и нерастворимых полимеров, контролирующих скорость высвобождения АФИ (технология SODAS «Elan Corp.»). Таблетка (спансула) после поступления в ЖКТ распадается на пеллеты, которые свободно распределяются в ЖКТ. Процесс высвобождения АФИ из пеллет происходит в несколько фаз: проникновение воды через оболочку внутрь пеллеты, постепенное растворение ядра АФИ и диффузия через мембрану с постоянной скоростью; кинетика высвобождения АФИ из такой системы обычно описывается кинетикой «нулевого» порядка в течение 20 ч (Sandberg A. et al., 1988). Такая система имеет ряд преимуществ: может иметь форму таблетки, капсулы, гибкость дозирования - таблетки можно делить, можно комбинировать 2 лекарственных препарата, такая система исключает случайный выход всего АФИ сразу при повреждении наружной оболочки таблетки или капсулы. Вся система или пеллеты могут иметь дополнительную кишечно-растворимую оболочку для локализации места высвобождения и всасывания ЛС.

ЛФ с модифицированным высвобождением различаются по степени управления процессом высвобождения (контролируемое высвобождение, пролонгированное или замедленное высвобождение) и кинетике высвобождения (непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее) (Коржавых Э., Румянцев А., 2003).

КАРДИОЛОГИЯ

Основные проблемы использования кардиоваскулярных ЛС профессор М.В. Леонова связывае­т с низкой и вариабельной биодоступностью, короткой продолжительностью действия, требующей 3–4-кратного приема в сутки, что является причиной недостижения желаемой эффективности и прекращения приема препаратов. Поэтому ЛФ с модифицированным высвобождением для кардио­васкулярных препаратов позволяют успешно решать существующие клинические проблемы. К ЛФ с модифицированным высвобождением кардио­васкулярных препаратов относятся следующие.

1. ЛФ, улучшающие растворимость, всасывание и повышающие биодоступность ЛС . Это достигается химическими методами, например с помощью образования хорошорастворимых солей и комплексов АФИ или пролекарств; другими технологиями, например с помощью оболочек, позволяю­щих устранять влияние рН, полярность молекул АФИ и предотвращать преждевременное высвобождение и инактивацию АФИ в желудке.

Отдельную проблему представляет пероральное назначение ЛС, имеющих узкое «окно всасывания» (Davis S.S., 2005). Понятие «окно всасывания» характеризует период времени и локализацию всасывания ЛС в ЖКТ. «Окно всасывания» зависит не только от физиологии ЖКТ, но и от физико-химических свойств ЛС; наиболее важными из них, определяющими всасывание в ЖКТ, являются стабильность и растворимость АФИ, проницаемость кишечного эпителия и время транзита в тех отделах ЖКТ, в которых происходит максимальное всасывание ЛС. Узкое «окно всасывания» определяется коротким временем транзита ЛС в верхних отделах ЖКТ, в которых происходит максимальное всасывание большинства ЛС, и в течение короткого периода (менее 6 ч) ЛФ поступают в дистальные невсасывающие отделы ЖКТ. Поэтому даже для ЛФ с замедленным высвобождением оптимального всасывания в ЖКТ не происходит, что в результате приводит к снижению биодоступности препарата.

Для повышения всасывания ЛС, имеющих узкое «окно всасывания», создаются специальные ЛФ, задерживающиеся в желудке, что обеспечивает пролонгирование фазы всасывания с контролируемым или замедленным высвобождением АФИ в желудке (табл. 1). Технологии создания задерживающихся в желудке ЛФ основаны на: а) использовании увеличения в объеме или расширения формы in vivo , б) изменении удельной плотности формы (флотирующие ЛФ), в) применении биоадгезивных технологий.

2. ЛФ с замедленным или контролируемым высвобождением , различающиеся кинетикой высвобождения. ЛФ с контролируемым высвобождением характеризуются изменением времени высвобождения АФИ в соответствии с требуемыми характеристиками терапевтического эффекта и должны отвечать следующим условиям:

1) процесс высвобождения АФИ должен описываться известным видом математической зависимости;

2) высвобождение АФИ должно происходить по заданной скоростной программе;

3) процесс высвобождения не должен зависеть от влияния различных физиологических или патологических факторов (прием пищи, действие ферментов и и.п.) и определяться только параметрами самой системы (Коржавых Э., Румянцев А., 2003). Таким образом, процесс высвобождения АФИ характеризуется предсказуемостью и точностью по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать развитие терапевтического эффекта. К таким ЛФ относятся желудочно-кишечные терапевтические системы (ГИТС) и другие системы, обеспечиваю­щие кинетику «нулевого» порядка (ZOK, XL, CR). Если какое-либо условие не выполняется, то ЛФ относится к пролонгированным. ЛФ с пролонгированным или замедленным высвобождением также должны отвечать определенным требованиям: обеспечивать оптимальную концентрацию АФИ без сильных колебаний в течение длительного времени; используемые вспомогательные вещества должны быть безвредными для организма и полностью выводиться; используемые технологии должны быть простыми и доступными. К таким ЛФ относится большинство пероральных ретардных форм (табл. 2).

Замедленное высвобождение может быть достигнуто физико-химическими свойствами матрикса, в котором находится АФИ: медленно распадающимся полимерным веществом, способным к набуханию (гидрогели), биодеградации или образованию пор; АФИ может быть комплексовано с плохорастворимым веществом матрикса (например ионообменные резины). Гидрогели впервые были созданы для пероральных ЛФ с замедленным высвобождение­м благодаря своей способности к набуханию. В результате набухания в гидрогеле образуются ячейки или поры определенного размера; если размер молекул АФИ больше размера ячеек гидрогеля - происходит замедленное его высвобождение (Lin C-C., Metters A.T., 2006). Обычно ЛС, для которых существует необходимость создания систем замедленного высвобождения, имеют значимую взаимосвязь между концентрацией и развитием фармакодинамических эффектов, в том числе и побочных. Для таких ЛС очень важно устранение «пиковых» концентраций, чтобы уровень концентрации удерживался в определенном диапазоне для предотвращения развития токсических или «пиковых» концентраций. Это клинически важно для препаратов с узким терапевтическим индексом, имеющих концентрационнозависимые токсические побочные эффекты (антиаритмические препараты, дигоксин и др.), а также для препаратов, имеющих концентрационнозависимые нежелательные эффекты, ухудшающие переносимость терапии (нитраты, антагонисты кальция, блокаторы 1-адренорецепторов и др.). Использование ЛФ с контролируемым или замедленным высвобождением способствует уменьшению кратности приема ЛС до 1–2 раз в сутки, что повышает комплаентность больных и клиническую эффективность фармако­терапии, улучшает ее переносимость.

Проблемой создания ЛФ с замедленным высвобождением является ограниченное время физиологического транзита по ЖКТ, составляющее не более 12 ч. Для увеличения продолжительности высвобождения АФИ из таких ЛФ использую­тся технологии, способствующие замедлению желудочно-кишечного транзита, пролонгируя время действия ЛФ до 24 ч. Для увеличения продолжительности действия пероральных ЛФ более 24 ч используются буккальные системы доставки (биоадгезивные ЛФ - пленки, пластыри), которые обеспечивают высвобождение АФИ в полости рта с последующим всасыванием как в полости рта, так и в результате глотания в ЖКТ. В создании таких форм применяются мукоадгезивные технологии, а также технологии замедленного высвобождения (присутствие в пластырях дополнительного слоя, контролирующего высвобождение АФИ), пролонгирующие время высвобождения и всасывания АФИ. Дополнительными преимуществами буккальных ЛФ являются: устранения эффекта пресистемного метаболизма ЛС в портальной сис­теме печени, в результате повышается биодоступность для таких ЛС; предупреждение разрушения ЛС в условиях ЖКТ, действие кислоты, протеолитических и других пищеварительных ферментов; быстрое начало действия, что может иметь клиническое значение для некоторых ЛС; повышение комплаентности пациентов (ЛС более удобны при приеме - не требуют запивания, проглатывания, сокращается кратность приема препарата). Буккальные ЛФ имеют следующие кардиоваскулярные препараты: антагонисты кальция (дилтиазем, нифедипин), блокаторы -адренорецепторов (пропранолол, метопролол, пиндолол).

3. ЛФ с пульсирующим или прерывистым высвобождением отличаются способностью к высвобождению АФИ в детерминированное время или через определенный период времени, в необходимом месте и в необходимом количестве, обеспечивая хронотерапевтические подходы в соответствии с циркадными ритмами функционирования физиологических и гуморальных систем организма или патогенезом, клиническими особенности манифестации некоторых заболеваний; они получили название «хронотропные» (Bryan J., 2005; Arora S. et al., 2006). В таких системах АФИ высвобождается отсроченно через латентный период (lag period) или прерывисто порциями в необходимые периоды времени после приема, поэтому такие системы получили название «времязависимых» (time-controlled). «Хронотропные» системы доставки имеют резервуарный тип; механизм высвобождения АФИ из таких систем включает диффузию через эрозии полимерной оболочки, использования многослойных оболочек, полупроницаемых или разрывающихся оболочек под действием различных стимулов (Youan B.C., 2004). Латентный период регулируется толщиной и проницаемостью оболочки. В создании систем с пульсирующим высвобождением АФИ используются модификации осмотических систем (использование эластомеров для полупроницаемой оболочки, изменяющих величину отверстия и создающих латентные периоды; включение внутренней подвижной мембраны между камерами с АФИ и осмотическим веществом, движение которой регулируется наличием на внутренней поверхности оболочки специальных стопоров, контролирующих прерывистое ее движение и латентные периоды; включение в состав системы дополнительной полимерной оболочки, обеспечивающей создание латентного периода), системы на основе множественных пеллет (модификация толщины и проницаемости оболочек для разных популяций пеллет внутри одной системы).

ЛФ с модифицированным высвобождением могут быть важны для ЛС с очень коротким периодом полувыведения (T1/2), которые требуют многократного применения в сутки, или имеющих, наоборот, очень большой период полувыведения для устранения «пиковых» концентраций в крови, а также для препаратов с узким терапевтическим индексом для предупреждения развития токсических концентраций в крови. Клиническое значение ЛФ с модифицированным высвобождением определяется получением более стабильных и предсказуемых концентраций АФИ в плазме крови в рамках терапевтического коридора (рис. 3), что сопровождается стабильностью терапевтического эффекта в течение интервала дозирования, снижением развития концентрационнозависимых побочных эффектов, повышением приверженности больных терапии (Kellaway I.W., 1988). Данные технологии направлены на изменение всасывания; фармакокинетический профиль таких ЛФ должен обеспечивать времязависимый эффект ЛС в течение интервала дозирования для оптимизации их терапевтического действия.

Рис. 3

Рис. 4

В качестве примера оратор охарактеризовала ЛФ с модифицированным высвобождением для препаратов группы антагонисты кальция, которые широко используются в клинической практике кардиолога и относятся к основным классам антигипертензивных и антиангинальных препаратов. Для их использования в качестве антигипертензивных средств необходимо времязависимое гипотензивное действие в течение 24 ч. Только 24-часовой контроль за уровнем артериального давления обеспечивает защиту органов-мишеней артериальной гипертензии, а наличие «остаточного» эффекта в конце интервала дозирования (в ранние утренние часы) предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, внезапной смерти). Для решения таких задач создано целое поколение антагонистов кальция с модифицированным высвобождением (табл. 3; рис. 4).

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Вопрос рациональной антибактериальной терапии сегодня актуален как никогда. Для этого есть много причин, каждая из которых требует адекватного решения и индивидуального подхода. Современная медицина находится в условиях глобального распространения резистентных и полирезистентных штаммов возбудителей многих инфекционных заболеваний, связанного в значительной степени с неправильным использованием антибактериальных препаратов как со стороны врача, назначившего ЛС, так и со стороны пациента, не соблюдающего врачебные предписания. Поэтому от целесообразности использования антибактериальных препаратов зависит эффективность лечения инфекций в настоящем и будущем. Преследуя цель повысить эффективность антибиотикотерапии, нельзя забывать о безопасности лечения. В настоя­щее время вопросу фармакобезопасности уделяется пристальное внимание как при разработке новых препаратов и проведении клинических испытаний, так и после регистрации в процессе широкого использования лекарства.

ЛФ	Характеристика	АФИ	Препараты
Таблетки с замедленным высвобождением (SR/ER)	Матриксный тип. Длительность действия 12–24 ч	ВерапамилДилтиаземНифедипин	Изоптин SR (Knoll AG)Calan SR (Pfizer)Верогалид ER (IVAX/Galena) Дилтиазем Ланнахер (Lannacher) Дилкардия SR (Unique) Коринфар-ретард (AWD) Кордафлекс (Egis) Никардия CD-ретард (Unique) Кордипин-ретард (KRKA) Кордипин XL (KRKA) Коринфар УНО (AWD)
Таблетки рапид-ретард (SL)	Матриксная система с микрогранулами 2-фазного высвобождения.Длительность действия 12 ч	НифедипинНикардипин	Адалат SL (Bayer AG)
	Двухслойные системы с наружным слоем гидрогеля и внутренним ядром.Длительность действия 24 ч	НифедипинФелодипинНисолдипин	Адалат СС (Bayer AG)Плендил ER (AstraZeneca)Sular CC (Bayer AG)
Таблетки с контролируемым высвобождением	Система микрокапсул с растворимой оболочкой, контролирующей высвобождение (пеллеты) (технология SODAS).Длительность действия 24 ч	Нифедипин	Нифекард XL (Lek)
Капсулы с контролируемым высвобождением		ДилтиаземВерапамил	Дилакор XR (Rhone-Poulenc)Cardizem CD (Biovail)Алтиазем RR (Lusopharmaco) Verelan (Schwartz) Ломир SRО (Sandoz)
Таблетки с контролируемым отсроченным высвобождением	Система пеллет с многослойными оболочками, обеспечивающими латентный период (технология CODAS);Система осмотического действия с отсроченным высвобождением.Длительность действия 24 ч	ВерапамилВерапамил	Verelan PM (Schwartz)Covera HS (Pfizer)
Желудочно-кишечные терапевтическиесистемы (ГИТС)	Система осмотического действия с контролируемым высвобождением.Длительность действия 24 ч	Нифедипин	ОСМО-Адалат (Bayer AG)Procardia XL (Pfizer)

Клиническая эффективность антибактериальной терапии зависит от комплаентности больных. Профессор М. Леонова посетовала на то, что в реальной практике - например при лечении инфекций дыхательных путей - комплаентност­ь к антибактериальной терапии является низкой - около 61%. Причем страдает не только выполнение режима приема препарата в течение суток, но и выполнение длительности курса терапии: у больного улучшилось состояние, перестал мучить кашель - через три дня пациент бросает прием противомикробных средств (хотя это не значит, что пациент вылечился; длительность курсов антибактериальной терапии обоснована и доказана). К основным предикторам некомплаентности относят:

• длительность терапии (относительный риск (ОР) 2,95);
• кратность более 3 раз (ОР 2,47);
• неадекватный контакт врач - пациент (ОР 1,87).

При комплаентности менее 80% - клинический эффект составляет менее 59% (Reyes H. et al., 1997; Anastasio G.D. et al., 1994), при дальнейшей потере комплаентности эффективность продолжает падение в геометрической прогрессии. Этого допустить невозможно, поэтому для повышения эффективности и комплаентности необходимо использовать антибактериальные препараты пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением.

Существуют различные ЛФ антибиотиков: для перорального, парентерального и местного использования. Каждая из этих ЛФ имеет свои преимущества и недостатки, которые касаются в основном фармакокинетических характеристик и профиля переносимости. Поэтому современные разработки направлены не только на создание совершенно новых субстанций, но и на улучшение фармакокинетических свойств существующих антибиотиков, что важно для обеспечения их фармако­динамических свойств, а также позволяет существенным образом повысить комплаентност­ь (приверженность пациентов лечению), уменьшить число нежелательных эффектов и добиться лучших терапевтических результатов. Пероральные ЛФ антибиотиков имеют большое значение для амбулаторной практики лечения инфекций. Достижение высокой клинической эффективности антибактериальной терапии в амбулаторных условиях зависит от комплаентности пациенто­в: несоблюдение режима приема препаратов, а также досрочное прекращение приема в связи с быстрым улучшением состояния неблагоприятно влияют на исход лечения, приводят к развитию хронизации процесса, рецидивов и формированию микробной резистентности. Для оптимизации режимов антибиотикотерапии созданы пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением. Среди инновационных разработок докладчик отвела достойное место ЛФ, которые обеспечивают равномерную дисперсию (растворение) частиц, так называемые растворимые формы на основе технологии «Солютаб». Для них характерны особенности в фармакокинетике, направленные на повышение абсорбции и биодоступности препарата при прие­ме внутрь. Основные и принципиальные различия между обычной и растворимой ЛФ антибиотиков, изготовленных по технологии «Солютаб», представлены в табл. 4 (каждое из положений которой подтверждено результатами лабораторных и клинических исследований).

Характеристика	Обычная форма	Форма «Солютаб»
Фармакокинетика:всасывание	Необходимость определенного времени для растворения оболочки; неоднородность высвобождающихся частиц ЛВ; непрогнозируемое высвобождение на ограниченном участке ЖКТ; вариабельность полноты всасывания	Большая площадь поверхности всасывания, обеспечивающая равномерное нарастание концентрации в крови; стабильная полнота всасывания
Воздействие на кишечник	Большая остаточная концентрация ЛВ в кишечнике, что приводит к неблагоприятному воздействию на его микрофлору	Минимальное воздействие на микрофлору кишечника
Ограничения использования у взрослых	Трудности применения у «лежачих» больных - необходимость находиться в вертикальном положении не менее 5–10 мин	Возможность применения «лежачими» больными (отсутствие необходимости в вертикализации); нельзя растворять в высокоминерализированной воде, прохладительных напитках
Применение в педиатрии	Невозможность (или затруднение) проглатывания детьми младшего возраста; необходимость дополнительной детской ЛФ (суспензии, сиропы)	Возможность применения у взрослых и детей; таблетки можно проглатывать целиком или растворять в воде

Одной из главных целей при создании формы «Солютаб» является повышение комплаентности пациентов, поскольку высокая антибактериальная активность препарата теряет свое значение без должной приверженности пациента лечению. Главный принцип технологии «Солютаб» - это контролируемое высвобождение препарата, обеспечиваемое микрочастицами, состоя­щими из активного вещества, связанного с неактивным наполнителем. После приема цельной или растворенной таблетки «Солютаб» начинается контролируемое высвобождение препарата: через 10–30 сек микрочастицы таблетки равномерно распределяются в желудке и начинают высвобождение. Процесс высвобождения ЛВ контролируется скоростью проникновения воды в микрочастицы в желудке, так что полное высвобождение препарата происходит при достижении препаратом «окна абсорбции», то есть двенадцатиперстной кишки. Это обеспечивает постоянную и максимальную биодоступность и отсутствие остаточной концентрации в ЖКТ: по такой технологии изготовлены многие ЛФ антибактериальных средств.

В заключение профессор М. Леонова поды­тожила, что новые технологии и системы высвобождения пероральных ЛФ в настоящее время характеризуются наибольшим многообразием. Для дифференцированного выбора пероральных ЛФ и правильного режима их назначения необходимо знание особенностей их строения и кинетики высвобождения, а также изменений фармакокинетики, связанных с модификацией ЛФ. Важно понимать особенности режима назначения и прие­ма ЛФ с модифицированным высвобождением: их нельзя крошить, растворять, рассасывать в полости рта, а также делить дозу (если нет особых указаний или разделительной риски). ЛФ с модифицированным высвобождением используются только для длительной поддерживающей терапии сердечно-сосудистых заболеваний, они не применяются в неотложных ситуациях, так как не оказывают быстрого эффекта. При рациональном применении ЛФ с модифицированным высвобождением кардиоваскулярных препаратов можно добиться оптимизации фармакотерапии наиболее важных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца), противомикробых средств - оптимизировать режимы антибиотикотерапии, в конечном итоге - получить возможность хронотерапевтического и индивидуального подхода в зависимости от клинических потребностей и особенностей больного.

*Продолжение. Начало (часть 1, 2) см.: «Еженедельник АПТЕКА» № 16 (737) от 26 апреля 2010 г. () и № 17 (738) от 3 мая 2010 г. ().«Человек и лекарство» - 2010 Часть 2. Лекарственная независимость страны в призме лекарственной безопасности пациента: проблемы и приоритеты, стратегии и тактики РФ