Контакты
Главная / Фасадная плитка

Лечение хронической боли трициклическими антидепрессантами. Антидепрессанты: какие лучше? Обзор средств. Причины возникновения заболевания

При проведении дифференцированной терапии болевых синдромов неракового происхождения важно помнить о принципиальных отличиях острой и хронической боли:

острая боль эволюционно является защитным механизмом на экзо- или эндогенное повреждение и передаётся ноцицептивной системой

хроническая боль чаще представляет собой неадекватно высокий, продолжительный и стойкий ответ на те или иные повреждающие факторы и может передаваться как ноцицептивно, так и существовать на основе патологической межнейронной циркуляции импульсов преимущественно на центральном уровне - нейропатическая боль.

Исходя из этих представлений, при лечении ноцицептивной боли традиционно используют анальгетики или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Для терапии нейропатической боли применяют средства , воздействующие на систему нейротрансмиттеров антидепрессанты и противоэпилептические препараты (АД и ПЭП).

У пациентов с нейропатическим болевым синдромом:
имеются жалобы на жгучие, колющие, стреляющие или ноющие боли, сопровождающиеся дрожью, парестезиями, чувством онемения
характерна аллодиния – чувство боли, вызываемое нормальными, безболезненными стимулами
боль обычно усиливается в ночное время или при физических нагрузках

При установлении хронического болевого синдрома (ХБС) (за исключением ХБС ракового происхождения) необходимо определить, какая именно его разновидность (периферическая нейропатическая боль, центральная нейропатическая боль или боль, не связанная с нейропатией) имеется у пациента, что окажет влияние на терапевтическую тактику:

Периферическая нейропатическая боль
Комплексный местный болевой синдром
Нейропатия, вызванная ВИЧ
Идиопатическая периферическая нейропатия
Инфекция
Метаболические расстройства
Алкоголь, токсины
Диабетическая нейропатия
Дефицит нутриентов
Сдавление нерва
Фантомная боль в конечности
Постгерпетическая невралгия
Тригеминальная невралгия и др.

Центральная нейропатическая боль
Рассеянный склероз
Миелопатии
Болезнь Паркинсона
Постинсультная боль и др.

Боль, не связанная с нейропатией, или ненейропатическая (элементы нейропатической боли могут накладываться на основную симптоматику)
Артрит
Остеоартрит
Хроническая поясничная боль
Хроническая шейная боль
Фибромиолгия
Посттравматическая боль и др.

NB!!! Передача болевых импульсов по спинному и головному мозгу:
осуществляется при участии возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров
лимитируется степенью активности натриевых и кальциевых каналов.

Норадреналин , серотонин и в наибольшей степени гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) являются физиологическими ингибиторами болевой передачи.

Антидепрессанты и противоэпилептические препараты снижают выраженность болевого синдрома путём воздействия на указанные нейротрансмиттеры и ионные каналы.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА):
воздействуют на болевую передачу на уровне спинного мозга, ингибируя обратный захват норадреналина и серотонина, которые накапливаясь, тормозят передачу болевых импульсов
агонизм в отношении Н1-гистаминовых рецепторов и связанная с этим седация коррелирует с анальгетическим действием ТЦА

Амитриптилин эффективен так же у пациентов с острой болью.

ТЦА удобно разделить на производные вторичного и третичного амина:
вторичные амины (нортриптилин, дезипрамин) довольно селективно блокируют нейрональный захват норадреналина
третичные амины (амитриптилин, имипрамин) практически в равной степени ингибируют захват норадреналина и серотонина, а также обладают выраженным холинолитическим действием

«Новые антидепрессанты» венлафаксин и дулоксетин:
ингибируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, не воздействуя на другие нейрорецепторы
не обладают холинолитическим действием

Механизм действия бупропиона связан с блокадой обратного захвата дофамина (остальные механизмы действия препарата изучены не до конца).

Противоэпелептические препараты (ПЭП):
угнетают возбуждение в нейронах
усиливают процессы торможения

Эти препараты воздействуют на:
вольтаж-зависимые натриевые и кальциевые ионные каналы
лиганд-зависимые ионные каналы
специфические рецепторы глутамата и N-метил-D-аспартата
возбуждают глициновые и ГАМК-рецепторы

Клиническая эффективность АД и ПЭП при ХБС

Нейропатическая боль

1.Эффективность ТЦА в лечении нейропатической боли подтверждена в клинических исследованиях.

2.Другие АД демонстрируют вариабельный эффект при этой патологии
Неселективные АД или АД с норадренергической активностью обладают наибольшей эффективностью при нейропатической боли.
Амитриптилин и нортриптилин имеют наибольшую доказательную базу из всех АД при терапии нейропатических и ненейропатичеких болевых синдромов.
Эффект ТЦА коррелирует с их антидепрессивным действием.
Препараты с серотонинергической активностью (типа флуоксетина), как правило, неэффективны в терапии ХБС.

3. Традиционно при лечении пациентов с нейропатической болью применяют ПЭП, причём чаще других используется препарат первой генерации карбамазепин, особенно при наличии:
тригеминальной
постгерпетической невралгии
болевого синдрома на фоне диабетической нейропатии

Частота купирования болевого синдрома при тригеминальной невралгии на фоне приёма карбамазепина колеблется, по данным разных авторов, в пределах 58–90%, а при диабетической нейропатии достигает 63%, что наравне с экономической доступностью определяет широкое использование препарата при этих заболеваниях.

4.ПЭП II поколения тоже имеют убедительную базу в плане эффективности при нейропатической боли. В клинических исследованиях габапентин оказался эффективнее плацебо у пациентов с диабетической нейропатией и постгерпетичекой невралгией. Аналогичными свойствами обладает прегабалин.

5. Ламотриджин продемонстрировал эффективность при:
тригеминальной невралгии
невралгии, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией
постинсультном болевом синдроме
неспецифической рефрактерной нейропатической боли

Длительное использование ламотриджина во многом ограничивается риском развития опасных для жизни кожных реакций.

6. АД и ПЭП в целом сравнимы по эффективности при ХБС, особенности имеются лишь в использовании и переносимости препаратов внутри этих групп.

Ненейропатическая боль

1. В большинстве случаев при различных ненейропатических болевых синдромах эффективны ТЦА (хотя выраженность их действия может снижаться с течением времени), остальные АД и ПЭП активности при этих состояниях не демонстрируют.

2. АД имеют среднюю степень эффективности в редуцировании выраженности болевого синдрома и беспокойства, улучшении сна и общего состояния больных фибромиалгией.

3. Флуоксетин оказывает значимое действие при болевом синдроме на фоне фибромиалгии в дозе 80 мг/сут и не обладает таковым в дозе 20 мг/сут.

4. Из ПЭП эффективными средствами при фибромиалгии считаются дулоксетин и прегабалин.

5. АД имеют достоверный (но слабый) эффект при хронической поясничной боли. Наименьшее действие оказывают АД с преимущественной серотонинергической активностью.

Сведения о препаратах, которые можно использовать при ХБС

Антидепрессанты

1. ТЦА
Нежелательные побочные реакции (НПР): сухость во рту, запор, задержка мочи, седация, увеличение массы тела

Амитриптилин, имипрамин 10–25 мг; наращивают по 10–25 мг/нед до дозы от 75 до 150 мг на ночь
НПР:Выраженное холинолитическое действие, нельзя использовать в пожилом возрасте

Дезипрамин, нортриптиллин 25 мг утром или на ночь; наращивают по 25 мг/нед до 150 мг/сут
НПР:Менее выраженное холинолитическое действие

2. СИОЗС (селетивные ингибиторы обратного захвата серотонина)

Флуоксетин, пароксетин 10–20 мг/сут, до 80 мг/сут при фибромиалгии
НПР: тошнота, седация, снижение либидо, головная боль, увеличение массы тела; при ХБС эффект слабый

3. «Новые» антидепрессанты

Бупропион 100 мг/сут, нарашивают по 100 мг/нед до 200 мг 2 р/сут
НПР: тревога, инсомния или седация, потеря веса, припадки (при дозе выше 450 мг/сут)

Венлафаксин 37,5 мг/сут, наращивают по 37,5 мг/нед до 300 мг/сут
НПР: головная боль, тошнота, повышенное потооделение, седация, артериальная гипертензия, припадки; серотонинергические эффекты в дозе ниже 150 мг/сут; серотонин- и норадренергические эффекты в дозе выше 150 мг/сут

Дулоксетин 20–60 мг/сут в 1–2 приёма при депрессии, 60 мг/сут при фибромиалгии
НПР: тошнота, сухость во рту, запор, головокружение, инсомния

Противоэпелептические препараты

I поколение

Карбамазепин (Финлепсин) 200 мг/сут, наращивают по 200 мг/нед до 400 мг 3 р/сут (1200 мг/сут)
НПР: головокружение, диплопия, тошнота, апластическая анемия

Фенитоин 100 мг на ночь, дозу наращивают еженедельно до 500 мг на ночь
НПР: тошнота, головокружение, атаксия, невнятная речь, беспокойство, нарушение кроветворения, гепатотоксичность

II поколение

Габапентин 100–300 мг на ночь, наращивают по 100 мг каждые 3 дня до 1800–3600 мг/сут на 3 приёма
НПР: сонливость, утомляемость, головкружение, тошнота, седация, увеличение массы тела

Прегабалин 150 мг на ночь при диабетической нейропатии; 300 мг 2 р/сут при постгерпетической невралгии
НПР: сонливость, утомляемость, седация, головокружение, тошнота, увеличение массы тела

Ламотриждин 50 мг/сут, наращивают по 50 мг каждые 2 нед до 400 мг/сут
НПР: сонливость, запор, тошнота, редко жизнеугрожающие кожные реакции


Для цитирования: Камчатнов П.Р., Радыш Б.Б., Кутенев А.В., Казаков А.Ю. Применение антидепрессанта венлафаксина у пациентов с хроническим болевым синдромом // РМЖ. 2009. №20. С. 1382

Хроническая боль, длительность которой превышает необходимый для нормального заживления период и продолжающаяся на протяжении более 12 недель, является достаточно распространенным в популяции состоянием. Итоги проведенного в странах Европы популяционного исследования, в которое было включено 50 тыс. человек, позволяют констатировать, что каждый пятый взрослый страдает от выраженной или умеренной хронической боли . Оказалось, что наиболее частыми причинами хронического болевого синдрома являются заболевания опорно-двигательного аппарата - поражения костей, суставов, периартикулярных тканей. Подавляющее большинство опрошенных, подтвердивших наличие хронической боли, получают систематическое противоболевое лечение, однако более половины из них не считают, что проводимая терапия является вполне эффективной.
Серьезной проблемой является невропатическая боль, возникновение которой обусловлено непосредственным поражением соматосенсорной системы и не связано с раздражением болевых рецепторов. Ре-зультаты эпидемиологических исследований позволяют считать, что невропатическую боль испытывают не менее 3% членов популяции, хотя существуют данные и о более широкой ее распространенности . Согласно современным взглядам на патофизиологию нейропатической боли, поражение, вызывающее ее, может локализоваться на различном уровне периферической или центральной нервной системы . Развивающаяся сложная перестройка нервной системы приводит к формированию патологической алгической системы, обеспечивающей существование стойкого болевого синдрома.
Важную роль в формировании невропатического болевого синдрома играет нарушение функционирования механизмов восприятия и обработки болевых импульсов . Большое значение имеет также снижение активности собственных противоболевых систем организма, в частности, путей, исходящих из ядер ствола мозга (в частности периакведуктальное серое вещество), нейротрансмиттерами в которых являются серотонин и норадреналин . Нарушение функционирования этой системы имеет большое значение и для возникновения хронических болевых синдромов, обусловленных различными причинами.
Учитывая сложные патофизиологические механизмы формирования хронической боли, невропатических болевых синдромов, для их купирования далеко не всегда эффективны обезболивающие препараты (например, парацетамол) и нестероидные противовоспалительные средства. Более того, установлена их крайне низкая эффективность при истинной невропатической боли. Вместе с тем результаты неоднократно проводимых опросов медицинских работников свидетельствуют о том, что именно нестероидные противовоспалительные препараты наиболее часто назначаются указанной группе пациентов. Следует иметь в виду, что длительное, зачастую бесконтрольное их применение сопряжено с высоким риском развития осложнений, в том числе тяжелых, наиболее частыми среди которых являются поражения слизистой желудка с появлением изъязвлений, повышение уровня артериального давления, увеличение риска возникновения атеротромботических осложнений .
Результаты целого ряда экспериментальных работ и клинических исследований свидетельствуют о том, что на сегодняшний день оптимальным подходом к лечению такого рода больных является применение антидепрессантов и противоэпилептических препаратов. Имеется достаточный опыт клинического применения антидепрессантов при купировании болевых синдромов у пациентов с невропатической болью и хроническими болевыми синдромами. С этой целью наиболее широко используются трициклические антидепрессанты, а максимальный опыт, полученный в условиях рандомизированных клинических исследований, накоплен в отношении амитриптилина.
На основании результатов мета-анализа 19 рандомизированных клинических исследований, выполненных двойным слепым методом (всего было включено 2515 больных с невропатическими болевыми синдромами, исключая головные боли и мигрень), было установлено, что антидепрессанты наиболее эффективны в отношении невропатических болевых синдромов, обусловленных дистальной болевой диабетической полиневропатией и постгерпетической невралгией. Указанная группа препаратов оказалась менее эффективной в отношении болевых синдромов, обусловленных ВИЧ-инфекцией и при некоторых других клинических состояниях . Авторы цитируемого мета-анали-за, как и большинство других исследователей отмечают, что для достижения терапевтического эффекта нередко требуется применение препаратов в высоких дозах, что сопряжено с повышенным риском возникновения побочных эффектов. В особенности это затрудняет широкое применение препаратов в амбулаторных условиях, снижает приверженность пациентов к лечению.
Для лечения пациентов с невропатической болью, хроническими болевыми синдромами, помимо трициклических антидепрессантов, применяются также лекарственные препараты из группы ингибиторов обратного захвата серотонина, обладающие, кроме того, при назначении в терапевтических дозах способностью подавлять обратный захват и норадреналина - препараты «двойного действия», представителем которых является венлафаксин (Велафакс) .
Результаты экспериментальных исследований убедительно доказывают, что венлафаксин обладает собственной противоболевой активностью, которая не связана с его свойствами антидепрессанта. Так, положительный эффект венлафаксина, связанный с особенностями его химической структуры, отмечается у больных с хроническими болевыми синдромами, ассоциированными с депрессивными расстройствами, так и без таковых . Интересно, что в ряде случаев противоболевой эффект возникает при использовании доз препарата меньших, чем те, которые вызывают собственно антидепрессантный эффект. Также cчитается, что противоболевой эффект в данной ситуации обусловлен взаимодействием препарата как с серотониновыми, так и норадреналиновыми рецепторами, существенную роль при этом может играть модуляция синаптического захвата медиаторов дофамином. Кроме того, существуют сведения о том, что противоболевое действие препарата в определенной степени может быть объяснено его взаимодействием с опиоидными системами (в первую очередь - с k 1 -, k 2 - и d -рецепторами), однако данная точка зрения получила подтверждение не во всех экспериментальных исследованиях .
Полученные в результате экспериментальных исследований свидетельства противоболевой активности венлафаксина носили весьма обнадеживающий характер. Так, у экспериментальных крыс с моделью невропатической боли, обусловленной хронической перевязкой седалищного нерва, после введения венлафаксина наблюдалось значительное устранение температурной гипералгезии . Аналогичным образом на модели токсической полиневропатии у крыс, возникшей вследствие введения винкристина, применение венлафаксина приводило к достоверному угнетению гипералгезии .
Результаты экспериментальных исследований послужили основанием для изучения эффективности препарата в клинических условиях у пациентов с невропатическими болевыми синдромами. Так, при исследовании здоровых добровольцев, у которых болевой синдром вызывался чрескожной электрической стимуляцией нервов голени, было установлено, что назначение венлафаксина (по 37,5 мг 2 раза/сут.) сопровождалось значительным повышением порога болевой чувствительности и уменьшению выраженности суммационного эффекта при нанесении повторного болевого раздражения .
Одно из первых клинических исследований эффективности применения препарата у больных с хронической болью было основано на результатах наблюдения за 12 больными с болевыми синдромами различного происхождения (диабетическая полиневропатия, дискогенная радикулопатия, атипичная лицевая боль, постгерпетическая невралгия) . Авторы отметили достаточно высокую противоболевую эффективность венлафаксина наряду с его хорошей переносимостью, что послужило основанием для рекомендации проведения дальнейших сравнительных исследований применения препарата у данного контингента больных.
Впоследствии, с конца 1990-х г, в литературе появляются сообщения об успешном применении венлафаксина для купирования нейропатического болевого синдрома, обусловленного болевой дистальной диабетической полиневропатией у пациентов с диабетом 1-го и 2-го типов . Еще одной областью применения препарата оказалось его назначение пациентам с тяжелыми формами органного диабетического поражения, в частности, находящихся на лечении гемодиализом по поводу диабетической нефропатии, осложненной тяжелой почечной недостаточностью .
Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование, в которое было включено 60 больных, было посвящено изучению эффективности венлафаксина при невропатическом болевом синдроме различного генеза и индуцированной боли . В соответствии с дизайном исследования препарат назначался в суточных дозировках 75 и 150 мг на протяжении 8 недель, исследование закончили 55 пациентов (91,7%). Оказалось, что применение препарата сопровождалось значительным достоверным уменьшением размеров зон гипералгезии, пространственной суммации электрических и термических стимулов.
В ходе небольших по количеству включенных больных исследований были сведения об эффективности венлафаксина у больных с невропатической болью вследствие приема цитостатических препаратов (соли платины) , а также невропатическим болевым синдромом, развившимся у больных с раком молочной железы . Назначаемый в терапевтических дозах препарат оказывал обезболивающее действие, превышающее таковое у плацебо, что было установлено в ходе ретроспективного анализа полученных данных 10-недельного исследования.
Интересно, что улучшение состояния больных, носившее достоверное отличие по сравнению с контрольной группой (составившие ее пациенты получали плацебо), существенным образом не зависело от назначавшейся дозы препарата. В целом большинство исследователей отмечали, что противоболевой эффект венлафаксина регистрировался при использовании терапевтических дозировок препарата (37,5-75 мг в сутки) и только в отдельных случаях приходилось увеличивать суточную дозу до 300 мг. Необходимо отметить, что, как правило, описания всех указанных случаев касались больных с длительно персистирующим болевым синдромом, которые ранее уже получали обезболивающие препараты (включая опиоиды), антиконвульсанты, антидепрессанты и не были удовлетворены эффективностью лечения. В то же время имеются данные о том, что применение малых доз препарата и, соответственно минимальное содержание венлафаксина в крови ассоциировано с низким противоболевым эффектом препарата . Очевидно, дальнейшее проведение исследований позволит установить характер связи дозы лекарственного препарата, его концентрации в крови и выраженности клинического эффекта.
Значительная часть исследований, посвященных изучению эффективности применения венлафаксина у пациентов с различными формами хронического болевого синдрома, была проведена с применением медленновысвобождающейся формы препарата с назначением до 150 мг препарата в сутки . Результаты исследований подтвердили сделанные ранее выводы о высокой эффективности препарата и его хорошей переносимости при назначении в указанной форме. Наконец, изучение противоболевой эффективности медленновысвобождающейся формы венлафаксина было проведено в группе из 224 больных с полиневропатией, вызванной сахарным диабетом 1-го и 2-го типов . Исследование носило дизайн мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого и продолжалось на протяжении 6 недель. Его результаты подтвердили хорошую переносимость и высокую эффективность. В отличие от проведенных ранее исследований, авторы смогли подтвердить дозозависимый эффект. Так, если снижение интенсивности боли на 50% регистрировалось у 32% больных, получавших венлафаксин в дозе 75 мг/сут., то увеличение дозировки до 150-225 мг приводило к увеличению числа больных с выраженным эффектом до 50%. При этом количество больных, которых необходимо пролечить для того, чтобы добиться 50%-ного снижения интенсивности боли у одного пациента, составило 4,5, что, по мнению, авторов, существенно не отличается от соответствующих показателей при применении трициклических антидепрессантов и габапентина.
Имеются сообщения о проведенных исследованиях, посвященных изучению эффективности препарата у больных с невропатическим болевым синдромом в области спины . Полученный результат носил, несомненно, положительный характер, что требует последующего проведения контролируемого исследования. Проведенное позже несравнительное проспективное исследование эффективности венлафаксина у пациентов с подострой и хронической неспецифической болью в спине подтвердило эффективность препарата как средства устранения болевого синдрома при условии его хорошей переносимости . Основные итоги недавно проведенных исследований по данной проблеме приведены в соответствующем обзоре .
Суммируя сведения о сравнительной эффективности венлафаксина, следует отметить, что его клиническая эффективность существенно не отличается от таковой у представителей трициклических антидепрессантов, однако несомненно установленной считается лучшая переносимость препаратов последних поколений и достоверно меньшее число связанных их применением побочных эффектов. Установлено, что для достижения положительного эффекта (50%-ное снижение интенсивности болевого синдрома) у одного пациента с невропатическим болевым синдромом при лечении трициклическими антидепрессантами необходимо пролечить 3 больных, при этом значения указанного показателя составляют 6,7 для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и 4,1-5,6 для венлафаксина . Положительные результаты многочисленных исследований послужили основанием для применения венлафаксина у больных с некоторыми формами болевых синдромов (в частности, с диабетической и постгерпетической невропатиями), что нашло свое отражение в Рекомендациях Федерации европейских неврологических сообществ .
Сведения о переносимости и безопасности применения венлафаксина были получены в результате наблюдения за группой из 3082 больных (2897 получали препарат по поводу депрессивного расстройства), ряд больных получали венлафаксин на протяжении длительного времени (срок лечения у 455 из них составил более 360 дней) . Наиболее частыми побочными эффектами оказались тошнота, бессонница, головокружение, сонливость, запор и потливость, которые встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Пред-став-лен-ность указанных реакций оказалась значительно ниже, чем при применении трициклических антидепрессантов, что в значительной степени обусловлено отсутствием у венлафаксина значимого сродства к холинергическим мускариновым рецепторам. Наблюдавшиеся у большинства больных побочные эффекты наиболее выраженными оказались в начале в начале курса лечения, в последующем они постепенно регрессировали, и, как правило, не требовали отмены препарата. Пере-но-симость и безопасность венлафаксина у пожилых людей достоверно не отличаются от таковых у пациентов молодого возраста. Следует иметь в виду возможность повышения артериального давления (преимущественно - диастолического) на фоне лечения, наблюдаемую при назначении препарата в высоких дозах (до 300 мг/сут.), что может потребовать коррекции дозировок принимаемых пациентом антигипертензивных препаратов.
Важно, что для устранения болевых синдромов венлафаксин, как правило, назначается в амбулаторных условиях, в связи с чем большое значение имеют его переносимость и влияние на повседневную активность пациента. В результате двухнедельного наблюдения за группой из 37 здоровых добровольцев, принимавших венлафаксин по 37,5 мг или 75 мг 2 раза/сут., было установлено, что препарат не оказывает существенного влияния на способность управлять автомобилем и не снижает скорость и качество выполнения психомоторных тестов . Имеются сведения об отсутствии взаимодействия между венлафаксином и этанолом. Одно-временное применение здоровыми добровольцами этанола в дозе 0,5 г/кг и получающими венлафаксин по 50 мг 3 раза/сут. не сопровождалось значимым изменением качества и темпа выполнения комплекса психометрических тестов .
Таким образом, имеющиеся данные об эффективности применения венлафаксина у больных с невропатическими болевыми синдромами, хронической болью, сведения о переносимости препарата позволяют рекомендовать его для лечения данного контингента больных

Литература
1. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Боль - в кн.: Болезни нервной системы: Руководство для врачей/Под ред. Н.Н. Яхно и Д.Р. Штульмана. М., Медицина 2001; 1: 106-124.
2. Батышева Т.Т., Гусева М.Е., Камчатнов П.Р. и соавтРезультаты изучения эффективности велаксина (венлафаксин) у больных с подострыми и хроническими спондилогенными дорсалгиями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 5: 32-36.
3. Камчатнов П.Р. Применение антидепрессантов для лечения пациентов с хроническими болевыми синдромами. Рекомендации для врачей. М., Маркетинговая машина. 2009, 28 стр.
4. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М. Медицина. 2004; 144 с.
5. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология. В 3-х томах.- Москва: «Медицина», 2002.
6. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. European Journal of Neurology 2006, 13: 1153-1169
7. Briley M. Clinical experience with dual action antidepressants in different chronic pain syndromes. Hum Psychopharmacol. 2004;19 Suppl 1:S21-5.
8. Caldwell B., Aldington S., Shirtcliffe P., Beasley R. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J. R. Soc. Med. 2006; 99: 132-140.
9. Dobson R. Chronic pain is poorly managed BMJ 2005;331:476.
10. Durand J.P., Alexandre J., Guillevin L., Goldwasser F. Clinical activity of venlafaxine and topiramate against oxaliplatin-induced disabling permanent neuropathy. Anticancer Drugs. 2005; 16(5):587-91.
11. Enggaard T., Klitgaard N., Gram L. et al. Specific effect of venlafaxine on single and repetitive experimental painful stimuli in humans. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69(4):245-51.
12. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305.
13. Galvez R., Caballero J., Atero M. еt al. Venlafaxine extended release for the treatment of chronic pain. A series of 50 cases. Actas Esp Psiquiatr. 2004; 32(2):92-7.
14. Guldiken S., Guldiken B., Arikan E. Complete relief of pain in acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis) with venlafaxine HCL. Diabetes Nutr Metab. 2004; 17(4):247-249.
15. Gultekin H, Ahmedov V. Role of the opioidergic system and nitric oxide in the analgesic effect of venlafaxine. Yakugaku Zasshi. 2006;126(2):117-121.
16. Lang E., Hord A., Denson D. Venlafaxine hydrochloride (Effexor) relieves thermal hyperalgesia in rats with an experimental mononeuropathy. Pain. 1996;68(1):151-155.
17. Lithner F. Venlafaxine in Treatment of Severe Painful Peripheral Diabetic Neuropathy. Diabetes care 2000; 23; 11: 1710-1711.
18. Marchand F., Alloui A., Pelissier T. et al. Evidence for an antihyperalgesic effect of venlafaxine in vincristine-induced neuropathy in rat. Brain Res. 2003; 980(1):117-120.
19. Mattia C., Paoletti F., Coluzzi F., Boanelli A. New antidepressants in the treatment of neuropathic pain. A review. Minerva Anestesiol. 2002; 68(3):105-114.
20. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. A systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase. JAMA. 2006; 296; 13: 1-12.
21. O’Hanlon J. F., Robb H. W. Venlafaxine’s Effects on Healthy Volunteers’ Driving, Psychomotor, and Vigilance Performance During 15-Day Fixed and Incremental Dosing Regimens. Journal of Clinical Psychopharmacology 1998; 18: 212-221.
22. Rowbotham M., Goli V., Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain. 2004;110(3):697-706.
23. Rudolph R. L., Derivan A. T. The Safety and Tolerability of Venlafaxine Hydrochloride: Analysis of the Clinical Trials Database. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1996; 16(3 suppl 2): 54S-59S.
24. Saarto T., Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (3):CD005454.
25. Schmader K. Epidemiology and impact on quality of life of postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. Clin. J. Pain 2002;18: 350-4.
26. Sindrup S. .H, Bach F., Madsen C. et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2003;60:1284-1289.
27. Sumpton J., Moulin D. Treatment of neuropathic pain with venlafaxine. Ann Pharmacother. 2001; 35(5):557-559.
28. Tasmuth T., Hartel B., Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain. 2002;6(1):17-24.
29. Taylor K., Rowbotham M. Venlafaxine hydrochloride and chronic pain. West. J. Med. 1996; 165(3): 147-148.
30. Troy S. M., Turner B. M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the potential drug interaction between venlafaxine and ethanol. J. of Сlinical Рharmacology, 1997; 37:1073-1081.
31. Werhagen L, Budh CN, Hultling C, et al. Neuropathic pain after traumatic spinal cord injury-relations to gender, spinal level, completeness, and age at the time of injury. Spinal Cord 2004;42:665-73.
32. Yilmaz M., Kadiroglu A., Kara I., Dikici S. Venlafaxine in the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy in a uremic patient undergoing hemodialysis. MedGenMed. 2002; 4(3):23-28.
33. Yucel A, Ozyalcin S, Koknel Talu G. et al. The effect of venlafaxine on ongoing and experimentally induced pain in neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study. Eur J Pain. 2005; 9(4): 407-416.


Способность переживать боль является важнейшим защитным механизмом, обеспечивающим выживание, обучение и адаптацию живых организмов к изменяющимся условиям внешней среды. Боль не только информирует о тканевом повреждении, но и вызывает рефлекторные и поведенческие реакции, позволяющие свести повреждающее воздействие к минимуму. Дефиниция Международной ассоциации по изучению боли звучит следующим образом: «Боль — неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с существующими или возможными повреждениями ткани или описываемое в терминах такого повреждения».

В случае реального повреждения тканей развиваются острая (эпикритическая) боль и повышенная чувствительность (гипералгезия), которые носят защитный характер и в норме полностью регрессируют после заживления, что биологически оправданно. В ряде случаев боль регрессирует до заживления тканей (например, при гематомах, порезах, ссадинах), такие боли называют транзиторными. Боль, которая связана с активацией болевых рецепторов (ноцицепторов) после тканевого повреждения и соответствует степени тканевого повреждения и длительности действия повреждающих факторов, а затем полностью регрессирует после заживления, называется ноцицептивной или острой болью.

В противоположность острым болям неприятные сенсорные ощущения могут сохраняться или появляться после заживления, не неся в этом случае защитной функции, а являясь причиной страдания. Появление таких болей обычно связано с поражением периферической или центральной нервной системы, и они относятся к хроническим. Хроническая боль рассматривается как боль, которая «оторвалась» от основного заболевания и приобрела «надорганный» характер. Международная ассоциация по изучению боли определяет хроническую боль как «боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления». Существуют различные подходы в оценке длительности хронической боли. По мнению экспертов Международной ассоциации по изучению боли, о хронической боли следует говорить в тех случаях, когда срок ее существования составляет не менее 3 мес. Но главным отличием хронической боли от острой является не временной фактор, а качественно иные нейрофизиологические, психофизиологические и клинические соотношения.

В организме параллельно существуют и взаимодействуют две противоположные системы — ноцицептивная (проводящая боль) и антиноцицептивная (подавляющая проведение и восприятие боли). Нарушение баланса между этими двумя системами в сторону активации ноцицептивной системы или подавления активности антиноцицептивной системы и приводит к развитию хронических болевых синдромов.

Болевая афферентация направляется к головному мозгу по спиноталамическому, спиноретикулярному, спиномезэнцефалическому путям. Внутри спиноталамического тракта выделяют латеральный неоспиноталамический и медиальный палеоспиноталамический пути. Неоспиноталамический путь проводит нервные импульсы с большой скоростью, заканчивается в вентролатеральном ядерном комплексе таламуса, откуда после переключения в нейронах этого ядра импульсы приходят в соматосенсорную кору. Спиноретикулярный и спиномезэнцефалический пути проецируются в ретикулярную формацию, околоводопроводное серое вещество, гипоталамус и в медиальные и интраламинарные таламические ядра, связываясь далее со структурами лимбической системы и диффузно распространяясь по мозгу.

Предполагается также, что болевая афферентация может проводиться и по другим восходящим путям. Эти пути группируются в две системы — латеральную, включающую неоспиноталамический, заднестолбовой, спиноцервикальный пути, и медиальную, состоящую из палеоспиноталамического, спиноретикулярного, спиномезэнцефалических путей — мультисинаптических проприоспинальных восходящих систем. Латеральная система обеспечивает быстрое проведение болевой импульсации с четкой ее локализацией и оценкой характера и длительности раздражения. Проведение по медиальной мультисинаптической системе происходит с гораздо меньшей скоростью, но при этом происходит широкое вовлечение различных структур мозга, связанных с мотивационно-аффективным и вегетативно-гуморальным сопровождением боли. Две эти различные системы, проводящие болевую афферентацию вместе с анатомо-функциональными особенностями периферического отдела ноцицептивной системы, вероятно, лежат в основе обеспечения так называемых эпикритического и протопатического вида болей. Учитывая, что к первому виду боли возможно привыкание, т. е. устранение болевого ощущения при повторяющихся болевых раздражениях, а второй (протопатический) компонент при этом только усиливается, можно предположить и их неодинаковое участие в формировании острой и хронической боли. В пользу этого свидетельствует и различное включение эмоционально-аффективного и вегетативно-соматического компонентов в формирование общих реакций организма при острой и хронической боли.

Основной гипотезой возникновения хронического болевого синдрома считается центральная модификация входящего сенсорного импульса. Теория центральной модификации сенсорного импульса предполагает наличие нескольких синапсов на пути сенсорного стимула в кору головного мозга, наиболее важными из которых являются задние рога спинного мозга, стволовые структуры, таламус и сама кора. Согласно теории воротного контроля на каждом из вышеперечисленных уровней на импульс оказывается возбуждающее или тормозящее воздействие со стороны коллатеральных аксонов, а также восходящих или нисходящих путей ноцицептивной и антиноцицептивной систем.

Наиболее важными нейромедиаторами, оказывающими воздействие на уровне задних рогов спинного мозга являются субстанция Р (индуцирующая болевой импульс) и эндогенные опиоиды, например метэнкефалин (ингибирующие болевой импульс). Также возможно тормозное влияние со стороны кортикоспинального тракта за счет нейротрансмиттера глицина. Это может быть основой анальгетического действия баклофена при невропатическом болевом синдроме. На уровне задних рогов спинного мозга оказывают воздействие самые сильнодействующие из всех известных групп обезболивающих средств — наркотические анальгетики. Эффективность наркотических анальгетиков (сходных по своей структуре с эндогенными опиоидами) оказывается наиболее высокой в острой стадии развития болевого синдрома, когда афферентный сенсорный приток еще не преодолел спинальный уровень передачи ноцицептивного импульса. При хронической боли опиаты оказываются неэффективными.

На уровне ствола мозга ингибирующее воздействие оказывается серотонинергическими и норадренергическими структурами. Умеренная кратковременная недостаточность серотонинергических структур приводит к развитию тревоги и боли, при длительно существующем дефиците серотонина может развиваться депрессия. Этим объясняется выраженное анальгетическое действие малых доз антидепрессантов при хроническом болевом синдроме даже при отсутствии антидепрессивного действия. Однако большая эффективность трициклических антидепрессантов по сравнению с ингибиторами обратного захвата серотонина может свидетельствовать о большей роли норадренергических структур в формировании хронической боли.

Следующий синаптический уровень включает в себя таламус, лимбическую систему и прилежащие субкортикальные и кортикальные структуры головного мозга. Здесь происходит субъективная оценка болевого ощущения, о которой говорилось выше. Нейротрансмиттеры, оказывающие ингибирующее воздействие на проведение ноцицептивной информации из субкортикальных структур в кору, мало изучены; известно, что одним из них является γ-аминомасляная кислота (ГАМК). Предполагается, что именно на этом уровне оказывают анальгетическое действие антиконвульсанты.

Хронизация боли развивается, когда происходит сенситизация последнего кортико-кортикального синаптического уровня афферентным сенсорным притоком. Полагают, что эта трансформация происходит в течение 6 мес, что дает практикующему врачу «терапевтическое окно» для назначения специфической анальгетической терапии.

Главной особенностью хронических болевых синдромов является их высокая плацебо-зависимость. Это обусловлено высокой степенью субъективности восприятия болевого ощущения, зависящего от пола, возраста, культурных национальных традиций, воспитания и, наконец, эмоционального состояния. Именно ввиду высокой плацебо-зависимости лечение хронической боли представляет собой чрезвычайно сложную задачу для практикующих врачей, прежде всего потому, что требует от них максимально внимательного отношения к пациенту, искреннего сочувствия, установления доверительных взаимоотношений и взаимной симпатии — в общем, всего того, что подразумевается под понятием «плацебо». Если все это по каким-либо причинам невозможно, лучше сразу переадресовать больного другому специалисту, иначе в лучшем случае на фоне проводимой терапии не будет наблюдаться положительной динамики, а в худшем — можно столкнуться с эффектом «ноцебо» (психологически обусловленным ухудшением состояния). Но и установление эмпатии между врачом и пациентом не может гарантировать выздоровление больного. Главная проблема плацебо-эффекта заключается в его кратковременности — анальгетическое действие плацебо не будет длиться бесконечно и через несколько недель приема нового препарата боли вернутся к исходному уровню, даже при повышении дозы. Этот процесс обусловлен не развитием привыкания или толерантности к препарату, а истощением психо-физиологических механизмов аутоаналгезии, лежащих в основе плацебо-эффекта. Таким образом, подбор адекватной терапии при хронических болевых синдромах может растягиваться на долгие месяцы: ведь для того чтобы убедиться в том, что препарат подобран правильно, потребуется несколько недель, за которые в большинстве случаев истощается плацебо-эффект.

Хронические болевые синдромы отмечаются при различных заболеваниях нервной системы и могут развиваться через общие патофизиологические механизмы. Кроме того, один механизм может участвовать в развитии нескольких симптомов, а один и тот же симптом у разных больных может быть связан с различными патофизиологическими механизмами. Следует отметить и то, что механизмы, обусловливающие определенный симптом, могут меняться в течение заболевания. Таким образом, у пациентов с хронической болью сложно определить механизмы развития болевого синдрома на основании этиологических факторов, вызвавших основное заболевание, или на основе локализации и выраженности симптомов. Однако без идентификации патофизиологических механизмов невозможно выработать оптимальную стратегию лечения пациентов с болью. Такая идентификация, в свою очередь, строится на основе знания клинических проявлений и анализа их связи с различными патофизиологическими механизмами, на которые можно воздействовать путем подбора патогенетически обоснованной терапии.

Исходя из описанных нейрофизиологических, нейрохимических, психологических компонентов ноцицептивной и антиноцицептивной систем, основные терапевтические подходы к лечению хронической боли сформулированы следующим образом.

  • Качественная и количественная оценка боли. Выявление и оценка сопровождающих боль сенсорных, двигательных, вегетативных, соматических и психических расстройств.
  • Раннее начало симптоматической анальгетической терапии с целью предупреждения развития и хронизации боли.
  • Уточнение этиологии и локализации поражения, воздействие на источник и причину боли: 1) устранение источника боли и восстановление поврежденных тканей; 2) воздействие на периферические компоненты боли - соматические (устранение воспаления, отека и др.) и нейрохимические стимуляторы болевых рецепторов; наиболее отчетливый эффект при этом имеют препараты, влияющие на синтез простагландинов (ненаркотические анальгетики, парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства) и обеспечивающие снижение концентрации субстанции P в терминалях волокон, проводящих болевую импульсацию (препараты стручкового перца для наружного применения - капсаицин, капсин и др.).
  • Воздействие на проведение болевой афферентации: торможение проведения болевой импульсации по периферическим нервам и в узле заднего корешка (введение локальных анестетиков, алкогольная и феноловая денервация, перерезка периферических нервов, ганглиэктомия); хирургическое стереотаксическое разрушение соответствующих восходящих путей и ядер таламуса, а также электрическая стимуляция задних столбов и различных церебральных структур через хронически вживленные электроды.
  • Определение механизмов боли. Воздействие на процессы, происходящие в задних рогах. Кроме аппликаций препаратов стручкового перца, снижающих концентрацию субстанции P в задних рогах, используют ряд других способов терапии:
    1. введение опиатов системно или локально (эпидурально или субдурально), что обеспечивает усиление энкефалинергического торможения болевой импульсации;
    2. электростимуляцию и другие методы физической стимуляции (физиопроцедуры, акупунктура, чрескожная электронейростимуляция, массаж и др.), вызывающие торможение ноцицептивных нейронов заднего рога путем активации энкефалинергических нейронов;
    3. применение препаратов, воздействующих на ГАМКергические структуры для снижения возбудимости нейронов заднего рога (баклофен, сирдалуд, габапентин);
    4. применение противосудорожных препаратов (карбамазепин, дифенин, ламотриджин, вальпроаты и бензодиазепины), тормозящих проведение нервных импульсов по чувствительным нервам и обладающих агонистическим действием на ГАМКергические рецепторы нейронов задних рогов и клеток ядра спинно-мозгового пути тройничного нерва. Эти препараты особенно эффективны при невралгиях;
    5. применение препаратов агонистов α 2 -адренорецепторов - клофелина и др.;
    6. использование блокаторов обратного захвата серотонина, повышающих концентрацию этого нейротрансмиттера в ядрах ретикулярной формации мозгового ствола, из которых исходят нисходящие тормозящие пути, воздействующие на интернейроны заднего рога (прозак, флуоксетин, амитриптилин);
    7. применение принципиально нового класса препаратов - SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener - селективных нейрональных открывателей калиевых каналов), оказывающих воздействие на процессы сенситизации нейронов заднего рога за счет стабилизации мембранного потенциала покоя и непрямого антагонизма NMDA-рецепторов (флупиртин, катадолон);
    8. использование антагонистов NMDA-рецепторов, "стирающих" болевую память (кетамин, декстрометорфан).
  • Воздействие на восприятие боли: влияние на психологические (и одновременно на нейрохимические) компоненты боли с применением психотропных фармакологических препаратов (антидепрессанты, транквилизаторы, нейролептики); использование психотерапевтических методов.
  • Воздействие на сопутствующие расстройства: устранение симпатической активации при вегетативно поддерживаемых хронических болевых синдромах, например при эритромелалгии, комплексном регионарном болевом синдроме и т. п. (симпатолитические средства, симпатэктомия); восстановление нормального паттерна проведения афферентации по нервному волокну при невропатических болях (метаболическая терапия - витамины группы В, L-карнитин; сосудистая терапия - антиоксиданты, антиагреганты, вазоактивные препараты; и т. п.).

Концепция «доказательной медицины», приобретающая все большую популярность в настоящее время, призывает стандартизировать клинический подход к лечению хронической боли на основе результатов двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Однако в настоящее время лишь немногие исследования эффективности препаратов при хронических болевых синдромах отвечают вышеуказанным требованиям. Спектр предлагаемой анальгетической терапии хронических болевых синдромов за последние годы увеличивается в геометрической прогрессии. Новые препараты имеют значительно меньше побочных эффектов, однако по эффективности обезболивающего действия не превосходят традиционно использовавшиеся трициклические антидепрессанты и антиконвульсанты, в то время как стоимость лечения этими препаратами значительно выше. Проведенный метаанализ литературных данных показывает, что наибольшее число авторов отдают предпочтение трициклическим антидепрессантам, далее следуют декстрометорфан и карбамазепин, менее эффективными препаратами показали себя трамадол и леводопа, габапентин и капсаицин и, наконец, на последнем месте оказались селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и блокатор натриевых каналов мексилетин. Большие надежды возлагаются на новый класс веществ SNEPCO, показавших высокую эффективность в лечении хронических скелетно-мышечных болей; их терапевтический потенциал относительно хронических невропатических болевых синдромов требует уточнения.

Указанные методы могут применяться в зависимости от конкретной клинической ситуации отдельно или, что бывает чаще при неврогенных болях, сочетанно. Отдельным аспектом проблемы боли является тактика ведения больных. Имеющийся на сегодня опыт доказал необходимость обследования и лечения пациентов с хроническими болями в специализированных центрах стационарного или амбулаторного типа. В связи с большим разнообразием видов и механизмов болей даже при аналогичном основном заболевании реально существует необходимость участия в их диагностике и лечении различных специалистов — неврологов, анестезиологов, психологов, клинических электрофизиологов, физиотерапевтов и др. Только комплексный междисциплинарный подход к изучению теоретических и клинических проблем боли может решить назревшую задачу нашего времени — избавление людей от страданий, связанных с болью.

А. Н. Баринов, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

8720 0

Amitriptyline (Амитриптилин)

Таблетки, драже, капсулы, раствор для внутривенного и внутримышечного введения, раствор для внутримышечного введения, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие:

Антилепрессивное средство (трициклический антидепрессант). Оказывает также некоторое анальгезирующее (центрального генеза), Н2-гистаминоблокирующее и антисеротониновое действие, способствует устранению ночного недержания мочи и снижает аппетит. Обладает сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к Н1-гистаминовым рецепторам, и альфа-адреноблокирующим действием.

Обладает свойствами антиаритмического ЛС подгруппы Iа, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую внутрижелудочковую блокаду).

Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в ЦНС (снижение их обратного всасывания). Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования обратного их захвата мембранами пресинаптических нейронов. При длительном применении снижает функциональную активность бета-адренергических и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях.

При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления.

Механизм противоязвенного действия обусловлен способностью блокировать Н2-гистаминовые рецепторы в париетальных клетках желудка, а также оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие (при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки ослабляет боль, способствует ускорению заживления язвы).

Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью, приводящей к повышению способности мочевого пузыря к растяжению, прямой бета-адренергической стимуляцией, активностью альфа-адренергических агонистов, сопровождающейся повышением тонуса сфинктера, и центральной блокадой захвата серотонина.

Центральное анальгезирующее действие может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Механизм действия при нервной булимии неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.

При проведении обшей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует

МАО. Антидепрессивное действие развивается в течение 2-3 нед после начала применения.

Показания к применению

Депрессии (особенно с тревогой, ажитацией и нарушениями сна, в т.ч. в детском возрасте, эндогенная, инволюционная, реактивная, невротическая, лекарственная, при органических поражениях мозга, алкогольной абстиненции), шизофренические психозы, смешанные эмоциональные расстройства, нарушения поведения (активности и внимания), ночной энурез (за исключением больных с гипотонией мочевого пузыря), нервная булимия, хронический болевой синдром (хронические боли у онкологических больных, мигрень, ревматические заболевания, атипичные боли в области лица, постгерпетическая невралгия, посттравматическая невропатия, диабетическая или др. периферическая невропатия), головная боль, мигрень (профилактика), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки.

Venlafaxine (Венлафаксин)

таблетки, капсулы пролонгированного действия, капсулы с модифицированным высвобождением

Фармакологическое действие

Антидепрессант. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата допамина.

Считают, что механизм антидепрессивного действия связан со способностью препарата усиливать передачу нервных импульсов в ЦНС. По ингибированию обратного захвата серотонина венлафаксин уступает селективным ингибиторам обратного захвата серотонина.

Показания к применению

Депрессия (лечение, профилактика рецидивов).

Duloxetine (Дулоксетин)

капсулы

Фармакологическое действие

Ингибирует обратный захват серотонина и ноадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в ЦНС. Слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам.

Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.

Показания к применению

Депрессия, диабетическая периферическая нейропатия (болевая форма).

Fluoxetine (Флуоксетин)

таблетки

Фармакологическое действие

Антидепрессивное средство, селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Улучшает настроение, снижает напряженность, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Не вызывает ортостатической гипотензии, седативного эффекта, некардиотоксичен. Стойкий клинический эффект наступает через 1-2 нед лечения

Показания к применению

Депрессия, булимический невроз, обсессивно-компульсивные расстройства, предменструальная дисфория.

Р.Г. Есин, О.Р. Есин, Г.Д. Ахмадеева, Г.В. Салихова

Важнейшей причиной обращения пациентов за медицинской помощью является боль. Она сопутствует большинству заболеваний и патологических состояний. С одной стороны, боль — приспособительная реакция, направленная на мобилизацию защитных сил организма, однако интенсивная острая или хроническая боль сама становится мощным патогенным фактором, приводящим к резкому ограничению активности, нарушению сна, значительно снижая качество жизни пациента.

17-19 мая в г. Ужгороде состоялась VI научно-практическая конференция «Карпатськi читання», в рамках которой была проведена школа клинических нейронаук, посвященная вопросам диагностики и лечения болевых синдромов в неврологии и инсультологии.

С докладом «Постинсультный болевой синдром» выступил В.Н. Мищенко (Институт неврологии, психиатрии и наркологии, г. Харьков).

В современном мире сосудистые заболевания головного мозга — огромная медико-социальная проблема. Это обусловлено высоким уровнем заболеваемости, смертности и инвалидности населения. В структуре сосудистых заболеваний ведущее место принадлежит мозговому инсульту — 150-200 случаев на 100 тысяч населения. Ежегодно около 16 млн больных впервые заболевают мозговым инсультом, а около 7 млн людей умирают вследствие него. Лишь 10-20 % лиц, перенесших инсульт, возвращаются к труду, а 20-43 % больных требуется посторонняя помощь.

Достаточно частое последствие мозгового инсульта — постинсультная боль, которую отмечают от 11 до 53 % пациентов. Самыми распространенными типами хронической боли после инсульта являются костно-мышечная боль — в 40 % случаев, боль в области плечевого сустава — 20 %, головная боль — 10 %, центральная постинсультная боль (ЦПИБ) — 10 %, болезненная спастичность — 7 %.

Центральная постинсультная боль представляет собой болевой синдром, который развивается после острой цереброваскулярной катастрофы. Он характеризуется болью и чувствительными нарушениями в тех частях тела, которые соответствуют области головного мозга, поврежденной сосудистым очагом. Центральную постинсультную боль относят к группе хронических болевых расстройств, которые объединены в понятие «центральная нейропатическая боль» (Henriett K., Nanna B. еt al., 2009).

Центральная нейропатическая боль возникает как прямое следствие повреждения или заболевания, поражающего центральную соматосенсорную систему, а также в результате патологического воздействия на спиноталамокортикальные пути центральной нервной системы.

Наиболее частыми причинами центральной нейропатической боли являются: ишемический и геморрагический инсульты, рассеянный склероз, травма спинного мозга, сосудистые мальформации, сирингомиелия, объемные образования головного и спинного мозга, эпилепсия, инфекционное поражение головного мозга (энцефалит). Среди всех нозологических форм поражения нервной системы распространенность нейропатической боли при мозговом инсульте составляет 8-10 % (Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давыдов О.С., 2008 г.).

Концепцию центральной постинсультной боли впервые выдвинул Edinger в 1891 году. Через 15 лет Дежерин и Русси в своей знаменитой работе «Таламический синдром» привели описание центральной постинсультной боли. Она характеризовалась как сильная, стойкая, приступообразная, часто нестерпимая, возникающая на стороне гемиплегии, при которой лечение обезболивающими средствами не давало эффекта. При патоморфологическом исследовании у 3 из 8 пациентов были выявлены очаги в таламусе и в заднем бугре внутренней капсулы. В 1911 году Head и Holmes подробно описали снижение чувствительности и болевые ощущения у 24 пациентов с инсультом, клинические симптомы которого свидетельствовали о поражении зрительного бугра и сопровождались центральной болью. В 1938 году Riddoch дал описание клинических проявлений боли таламического и экстраталамического происхождения.

С позиции патофизиологии центральная нейропатическая боль возникает при повреждении ЦНС с вовлечением ноцицептивных структур, что приводит к изменению ноцицептивных нейронов, а также к снижению активности антиноцицептивных нисходящих влияний. Возможным механизмом развития центральной постинсультной боли является функциональный дисбаланс между латеральными и медиальными отделами ноцицептивной системы, а также нарушение контроля корковых и таламических структур над поступающей болевой информацией. ЦПИБ может возникать при поражении соматосенсорных путей головного мозга на любом уровне, включая продолговатый мозг, таламус и кору головного мозга.

Таким образом, в патофизиологии центральной постинсультной боли играют важную роль:

1. Центральная сенситизация, являющаяся причиной хронической боли.

2. Нарушение в виде гипервозбудимости и активности в спиноталамическом тракте.

3. Очаг в латеральном таламусе, который прерывает подавляющие пути и вызывает растормаживание медиального таламуса (теория растормаживания).

4. Изменения в таламусе, поскольку он играет роль генератора боли и в нем происходит потеря тормозящих ГАМК-содержащих нейронов и активизация микроглии.

По данным MacCoulan et al., 1997 г., частота развития центральной постинсультной боли зависит от локализации мозгового инсульта. Как правило, она возникает при латеральном инфаркте продолговатого мозга (синдром Валленберга) и при поражении задневентральной части таламуса.

Таламический инфаркт характеризуется триадой симптомов: антероградной амнезией, нарушением восприятия информации и пространственными нарушениями. При инфаркте в зоне кровоснабжения парамедианных таламико-субталамических артерий наблюдается острое нарушение сознания. Возможна гиперсомния: больные пробудимы, но могут впадать в глубокий сон вскоре после прекращения стимуляции. Они испытывают апатию, безразличие, отсутствие мотивации. Выявляется глазодвигательный вертикальный парез.

При больших размерах очага инфаркта в парамедиальном таламусе присоединяется афазия, преходящая или стойкая деменция. Очаги, симметрично расположенные в парамедиальном таламусе, вызывают синдром расторможенности, включающий в себя маниакальный делирий, инфантильность или синдром Kluver — Bucy.

Для клинической картины ЦПИБ характерно ее возникновение сразу после инсульта или через несколько месяцев после него. Боль возникает в правой или левой половине тела, хотя у некоторых больных может быть локальной: в одной руке, ноге или области лица. Носит хронический, тяжелый, стойкий характер. Иногда возникает спонтанно либо обусловлена действием раздражителя. Пациенты характеризуют ее как жгучую, ноющую, леденящую, сдавливающую, пронизывающую, стреляющую, мучительную, изнуряющую. Обязательным симптомом ЦПИБ является нарушение чувствительности: температурной, болевой, реже тактильной или вибрационной, по типу гипестезии или гиперестезии. Боль значительно влияет на качество жизни пациентов, нарушает сон, ухудшает эффективность реабилитации.

Нейропатический болевой синдром характеризуется симптомокомплексом специфических чувствительных расстройств, таких как аллодиния (появление боли в ответ на неболевой стимул), гипералгезия (повышенная чувствительность к болевому стимулу), гиперестезия (повышенный ответ на тактильный стимул), гипестезия (выпадение тактильной чувствительности), гипалгезия (снижение болевой чувствительности), ощущение онемения, ползания мурашек.

Среди диагностических критериев центральной постинсультной боли выделяют обязательные и вспомогательные.

К обязательным диагностическим критериям ЦПИБ относятся:

1. Локализация боли соответственно очагу поражения в центральной нервной системе.

2. Анамнез, свидетельствующий об инсульте, и появление боли одновременно с инсультом либо позднее.

3. Подтверждение наличия патологического очага в ЦНС при визуализации либо негативные или позитивные чувствительные симптомы, которые ограничены областью, соответствующей очагу.

4. Другие причины боли, такие как ноцицептивная или периферическая нейропатическая боль, исключают либо считают маловероятными.

Вспомогательные диагностические критерии:

1. Отсутствие причинной связи с движением, воспалением или другими видами местного повреждения тканей.

2. Болевые ощущения носят жгучий, ноющий, давящий, покалывающий характер. Возможна боль, напоминающая укус насекомого, электрический разряд, болезненный холод.

3. Наличие аллодинии или дизестезии при воздействии холода или прикосновении.

В оценке клинических случаев на предмет соответствия критериям ЦПИБ используется следующая система:

1. Исключение других потенциальных причин боли. Другие явные причины боли отсутствуют.

2. Боль имеет четкую и анатомически обоснованную локализацию. Она локализуется унилатерально очагу в ЦНС на теле и/или лице либо унилатерально на теле с контралатеральным вовлечением лица.

3. Анамнез, свидетельствующий об инсульте. Неврологическая симптоматика развилась внезапно; боль появилась одновременно с инсультом либо позднее.

4. Выявление четких и анатомически обоснованных нарушений при клиническом неврологическом осмотре. При данном осмотре пациента выявляют нарушение чувствительности (с положительным или отрицательным знаком) в болезненной области. Боль локализуется в зоне чувствительных нарушений, а ее расположение может быть анатомически обосновано локализацией очага поражения в ЦНС.

5. Выявление соответствующего сосудистого очага при помощи методов нейровизуализации. При проведении КТ или МРТ визуализируют патологический очаг, который может объяснить локализацию нарушений чувствительности.

Таким образом, диагноз ЦПИБ основывается на данных анамнеза болезни, результатах клинико-неврологического обследования. Учитываются сведения о начале боли, ее характере, наличии дизестезии или аллодинии, чувствительных нарушений. Используется визуально-аналоговая шкала для оценки боли, а также данные нейровизуализации (КТ или МРТ головного мозга).

Согласно рекомендациям Европейской федерации неврологических обществ по фармакотерапии нейропатического болевого синдрома (2010 г.), в лечении ЦПИБ используют следующие группы лекарственных препаратов: антидепрессанты, антиконвульсанты (агонисты Са каналов — габапентин, прегабалин; блокаторы Na каналов — карбамазепин), опиоидные анальгетики, местные лекарственные препараты (лидокаин и др.), антагонисты NMDA-рецепторов (кетамин, мемантин, амантадин), а также нейростимуляцию.

На основании большого опыта врачей, занимающихся этой проблемой, а также данных плацебо-контролируемых исследований установлено, что наи-более эффективным подходом при лечении ЦПИБ является назначение антидепрессантов.

Механизм действия антидепрессантов заключается в блокаде обратного нейронального захвата моноаминов (серотонина, норадреналина) в ЦНС. Наибольший анальгетический эффект отмечен у амитриптилина. Выраженными анальгетическими свойствами обладают дулоксетин, венлафаксин, пароксетин. Развитие анальгетического эффекта при лечении антидепрессантами пациентов с болевыми синдромами связывают с увеличением тонической активности антиноцицептивной системы, которое происходит в результате серотонин- и норадренергического торможения ноцицептивных нейронов вследствие угнетения обратного захвата моноаминов пресинаптическими окончаниями. Это приводит к накоплению медиаторов в синаптической щели и увеличению эффективности моноаминергической синаптической передачи. Помимо собственно обезболивающего действия, антидепрессанты потенцируют влияние наркотических анальгетиков, повышая их сродство к опиоидным рецепторам.

Было проведено 17 исследований по изучению эффективности и безопасности 10 антидепрессантов в лечении нейропатического болевого синдрома. В ходе этих исследований было установлено, что нет существенной разницы в эффективности антидепрессантов с различным механизмом действия. Венлафаксин и дулоксетин, относящиеся к группе ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, продемонстрировали эффективность в лечении диабетической полинейропатии. Тразодон (Триттико) в дозировке 50-300 мг/сут показал в ряде исследований свою эффективность в лечении болевого синдрома при таких состояниях, как фибромиалгия (Molina-Barea R. еt al., 2008), диабетическая нейропатия (Wilson R.C., 1999), мигренозные боли (Brewetton T.D. et al., 1988), хроническая боль (Ventafridda V. еt al., 1988, рис. 1).

Так, в дозе до 225 мг/сутки Триттико не уступал по анальгетическому эффекту амитриптилину в лечении боли в онкологической практике. При этом прием Триттико обеспечивал тяжелым онкологическим пациентам достоверно меньшее время пребывания в стационаре, возможность вести активный образ жизни без боли и побочных эффектов, которые возникают при приеме амитриптилина (рис. 1).

Тразодон — это современная альтернатива амитриптилину в комплексном лечении пациентов с хроническим болевым синдромом.

Коллегией Всемирного конгресса по нейропсихофармакологии (Канада, Монреаль, 2002 г.) тразодон (Триттико) определен как атипичный антидепрессант с преимущественным седативным и анксиолитическим действием, первый и единственный представитель антагонистов рецепторов к серотонину 2-го типа и ингибиторов обратного захвата серотонина (SARI) в Украине. По своим фармакологическим показателям тразодон относится к группе антагонистов серотониновых рецепторов (5-НТ) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Из всех свойственных ему видов лекарственного воздействия блокада серотониновых рецепторов выражена сильнее по сравнению с угнетением обратного захвата серотонина. Тразодон (Триттико) действует как антагонист на серотониновые рецепторы 2А-подтипа и как частичный агонист 5-НТ1А-рецепторов. Это обусловливает его применение при депресии, нарушении сна, при тревоге, сексуальных дисфункциях. Препарат также обладает выраженным влиянием на альфа-1-адренергические рецепторы и менее мощно ингибирует обратный захват серотонина (Stephen M., Stahl M., рис. 2).

Таким образом, тразодон благодаря уникальному комплексному мультифункциональному действию на рецепторный профиль обеспечивает мощный антидепрессивный и анксиолитический эффект в сочетании с восстановлением нарушений сна, в том числе обусловленных приемом СИОЗС.

Тразодон (Триттико) имеет мощный доказанный антидепрессивный эффект, что очень важно для постинсультных больных. По данным разных авторов, частота развития постинсультной депрессии колеблется от 25 до 79 %. Причем важно отметить, что ее развитие возможно как в ранние, так и в поздние сроки после инсульта, хотя максимальная частота депрессивных эпизодов регистрируется в восстановительном периоде ишемического инсульта.

Для тразодона (Триттико) характерен выраженный противотревожный эффект, причем начиная с первых дней терапии. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 230 пациентов, была показана эффективность и хорошая переносимость тразодона при генерализованном тревожном расстройстве. Пациенты были разделены на 3 группы. 1-я группа принимала имипрамин 143 мг/сут, 2-я группа — тразодон 225 мг/сут и 3-я группа — диазепам 26 мг/сут. После 8 недель терапии умеренное или существенное улучшение своего состояния отметили 73 % пациентов из группы имипрамина, 69 % — из группы тразодона, 66 % — из группы диазепама и только 47 % принимавших плацебо (рис. 3).

Исследование подтвердило, что тразодон обладает высокой эффективностью и значительно лучшей переносимостью в сравнении с другими препаратами.

Доказана эффективность Триттико в лечении больных с лобно-височной деменцией. Применение препарата в максимальной дозе 250 мг/сут (титрование дозы начинают с 50 мг) в течение 9 недель приводит к заметному улучшению симптомов: уменьшению возбуждения, раздражения, депрессии, нормализации пищевого поведения.

Для препарата Триттико характерна отличная переносимость, сопоставимая с СИОЗС, что очень важно для больных, перенесших инсульт, и обеспечивает высокую приверженность к данной терапии. Препарат не вызывает антихолинергического эффекта, ажитации, расстройства сна, сексуальной дисфункции, ортостатической гипотензии, прибавки в весе, изменений на ЭКГ, ингибирования агрегации тромбоцитов. Могут быть незначительные нарушения со стороны ЖКТ, такие как тошнота, рвота, диарея, возможна сонливость.

Дозирование Триттико производят следующим образом. В течение 1-3-го дня назначают 50 мг перед сном (1/3 табл.), что обеспечивает улучшение сна. На 4-6-й день доза составляет 100 мг перед сном (2/3 табл.), что вызывает анксиолитический эффект. С 7-го по 14-й день для антидепрессивного эффекта дозу увеличивают до 150 мг перед сном (1 табл.). И с 15-го дня для закрепления антидепресивного эффекта сохраняют дозу 150 мг либо увеличивают до 300 мг (2 табл.).

Таким образом, Триттико (тразодон) является первым и единственным представителем класса SARI в Украине, который имеет крупнейшую мировую доказательную базу и зарекомендовал себя как эффективный антидепрессант для устранения симптомов депрессии, тревоги, нарушений сна, а также в лечении пациентов с хроническим болевым синдромом.

Подготовила Татьяна Чистик