Контакты
Главная / Отделка

Гнрг препараты. Некоторые практические аспекты применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО. Обсуждение. Влияние на поведение

Не секрет, что многие пациенты не очень расположены к использованию лекарственных препаратов на основе гормонов, но эти вещества очень важны при терапии разнообразных патологических состояний. Не исключением стают и гинекологические заболевания. В этом случае рекомендовано использование агонистов гонадотропина, которые имеют свойства регулировать функцию репродукции.

Гормональные препараты необходимы в случае выявления у пациентки миомы матки, эндометриоза, гиперплазии эндометрия. Также очень часто используют антагонисты гонадотропина в схемах ЭКО и перед оперативным вмешательством на матке, которое направлено на уменьшение ее размеров.

Рилизинг-гормоны имеют свойства влиять на работу желез внутренней секреции, влияют на рост и развитие всего организма, и правильное взаимодействие центральной нервной системы и эндокринной.

Агонисты гонадотропин рилизинг-гормона может восстанавливать связь между гипофизом, гипоталамусом и яичниками у женщин с диагнозом «эндометриоз».

При использовании данной группы лекарственных средств происходит следующее:

  • развивается искусственная менопауза;
  • клетки гипофиза теряют чувствительность;
  • выделяется меньше соединений гонадотропинов;
  • после окончания использования регуляция гипоталамуса восстанавливается.

Данные эффекты происходят потому, что гонадотропин связывается с рецепторами гонадолиберина, который находится в аденогипофизе. При постоянном введении препаратов происходит остановка выделения гонадотропина, что и провоцирует отсутствие менструации.

Лекарственные препараты

Агонисты гонадотропинов

Клинические исследования показали, что данные вещества способствуют уменьшению миомы в два раза. Также выяснилось, что в крайне редких случаях они такую активность не проявляют или вообще не эффективны. При наличии не одной опухоли терапевтические мероприятия зависят от того, сколько лет пациентке и расположения фиброзных и гладкомышечных компонентов в миоме.

Эффект от проведенного лечения может продолжаться около четырех месяцев, еще полгода он будет угасать. Врачи сообщали, что возникали ситуации повторного роста образования.

Негативные реакции

Инструкции, которые прилагаются к лекарственным средствам на основе антигонадотропинов, описывают, что при их использовании могут развиваться такие негативные реакции:

  • депрессия;
  • уменьшение полового влечения;
  • приливы;
  • выведение минералов из костной ткани.

Данные препараты зарекомендовали себя с положительной стороны в лечении миомы без применения оперативного вмешательства во время менопаузы. При выполнении операции лекарственные средства облегчают ее проведение. В случае обнаружения анемии и метроррагии антагонисты гонадолиберина могут восстановить показатели крови до нормы.

Рецидив: профилактика

Антагонисты гонадотропина представляют собой лекарственные средства, использующиеся в случае отсутствия эффекта от применения других препаратов. К таковым относят: Даназол и Гестринон.

Антигонадотропины применяют крайне редко, поскольку они сглаживают проявления фибромиомы, но и не способствуют ее росту. Негативной реакцией после введения этих лекарственных средств может стать образование прыщей, гипертрихоз, а в некоторых случаях даже меняется голос.

При использовании препаратов удается добиться уменьшения выделения гонадотропинов гипофизом. Они могут останавливать дальнейшее прогрессирование эндометриоза, хотя их терапевтические эффекты довольно ограничены.

Эта группа лекарственных средств может использоваться не более 6 месяцев. Основные показания:

  • бесплодие;
  • профилактика повторного появления эндометриоза.

Стоит отметить, что самостоятельный подбор препаратов запрещен по причине возникновения негативных реакций. Чаще всего возникают:

  • увеличение массы тела;
  • гирсунтизм;
  • излишняя потливость;
  • остеопороз;
  • депрессия и нервозность;
  • вагинит.

Гонадотропный гормон

Это гормон, который синтезируется в гипофизе и имеет свойства влиять не только на яйцеклетку, но и на все половую и репродуктивную системы. Основные его эффекты на организм:

  • стимулирует разрыв фолликула;
  • провоцируют овуляцию;
  • увеличивают концентрацию андрогенов и прогестерона;
  • способствует прикреплению оплодотворенной яйцеклетки к слизистой оболочке матки.

Перед началом терапии данным лекарственным средством необходимо убедится в отсутствии беременности, поскольку основной компонент имеет негативное влияние на плод. Важно понимать, что рекомендовать такие препараты может только доктор. Он также назначает дозу, кратность введения и курс лечения. При необходимости и индивидуальных особенностях организма врач может проводить корректировку. После проведения необходимых анализов можно будет говорить об эффективности проведенного лечения.

Опытные специалисты сделали выводы, что антагонисты гонадотропина имеют преимущество перед агонистами. Оно выражается следующим образом:

  • терапевтический эффект наступает быстрее;
  • выделение гонадотропинов подавляется, что провоцирует обратимость эффекта;
  • нет проблем с выбором дозировки, что способствует оценке проводимого лечения.

Важно, чтобы каждый пациент понимал, что гормональный препараты назначает только опытный специалист, ведь бесконтрольное и самостоятельное их применение может привести к негативному влиянию на организм.

Мужчины тоже могут принимать данные лекарственные средства для улучшения синтеза тестостерона и нормализации функционирования клеток Лейдинга. Препараты способствуют у мальчиков опущению яичек в мошонку. У мужчин при воздействии антагонистов гонадотропина происходит восстановление сперматогенеза и развитие вторичных половых признаков. Также проходит терапия бесплодия у мужчин, при этом контролируется концентрация тестостерона в крови и качество сперматозоидов.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) вырабатывается в гипоталамусе и оказывает влияние на гипофиз, запуская выработку половых гормонов и делая возможным зачатие. Его используют в схеме стимуляции овуляции в естественном цикле и при ЭКО (экстракорпоральном оплодотворении). Также благодаря способности регулировать выработку других гормонов он успешно применяется в лечении многих заболеваний половой сферы, особенно вызванных наступлением климакса.

Применение

Агонисты ГнРГ изначально создавались как препараты для лечения бесплодия. Но после проведенных исследований выяснилось, что они обладают большим количеством свойств. В настоящее время химические соединения ГнРГ, одного из представителей рилизинг-гормонов гипоталамуса, назначают при лечении серьезных болезней в области женской репродуктивной системы, а именно:

  • Эндометриоза - патологии, при которой клетки внутренней слизистой оболочки матки распространяются за ее пределами.
  • Бесплодия. Используется в схемах стимуляции и при ЭКО.
  • Миоме матки - доброкачественной опухоли, возникающей в мышечном слое матки.
  • Гиперплазии эндометрия - патологического состояния слизистого слоя матки.
  • Поликистоза яичников.

Эти соединения также применяют перед проведением операций, например, с целью уменьшения объемов опухоли в матке, снижения интраоперационной кровопотери, что дает возможность хирургу без последствий и с меньшими осложнениями провести плановое вмешательство.

Механизм действия препаратов следующий: агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) способны легко наладить связь в гипоталамусо-гипофизарной системе (расположенной в головном мозгу и отвечающей за регуляцию работы желез внутренней секреции) у пациенток с миомой матки, эндометриозом. В процессе влияния веществ на железы начинает понижаться чувствительность клеток самого гипофиза, уменьшается выделение гонадотропных гормонов, которые регулируют функцию половых желез. Вследствие этого наступает медикаментозная максимальная андрогенная блокада, или состояние обратимой гипоэстрогении.

После прекращения применения лекарственного препарата возвращается к норме процесс гипоталамического контроля репродуктивной функции гипофизом.

Терапия эндометриоза

Эндометриоз (разрастание эндометрия) - это болезнь, которая обычно встречается у женщин фертильного возраста и имеет ряд характерных симптомов: тазовая боль и диспареуния.

Диагностировать эту патологию достаточно сложно, так как дискомфорт схож с ощущениями, которые пациентка может испытывать во время месячных. Многие женщины, имеющие подобный диагноз, бесплодны.

Выявлено, что аГнРГ способны подавить секрецию гормонов яичниками, тем самым вызывая регрессию эндометриоидных очагов, а это способствует снижению болей у пациенток с такой патологией.

Одними из наиболее результативных препаратов аГнРГ считаются:

  • Даназол - лекарственное средство, синтетический андроген, который обладает выраженным обратимым антигонадотропным действием.
  • Бусерелин - препарат против опухолей, синтетическая модель природного ГнРГ. Применение в терапевтических дозах приводит (примерно через 2 недели) к полной блокаде функции гипофиза.
  • Гестринон - снижает секрецию гонадотропина, выработку гестагенов и эстрогенов. Перед началом терапии необходимо исключить беременность.
  • Трипторелин - гормональное средство против опухолей, соматостатин гонадотропин рилизинг-гормона. Блокирует высвобождение мозговым придатком гонадотропных гормонов - лютеотропина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), уменьшает количество андрогенов и эстрогенов в крови. Трипторелин обладает большей активностью, чем естественный гормон.
  • Нафарелин - фолликулостимулирующее средство, которое оказывает влияние на выделение секрета гонадотропинов гипофиза.

Лечение при миоме матки

Миома матки - диагноз, который становится известным после проведения УЗ-диагностики. Это заболевание составляет 30% от всех гинекологических патологий. Пациенткам дают рекомендации, которые направлены на профилактику дальнейшего роста опухоли и регуляцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений.

Лечение медпрепаратами основывается на выборе тех лекарств, которые снизят рост и существующий размер миомы, уменьшат кровопотерю во время месячных, восстановят уровень гемоглобина.


Начинают нехирургическую терапию при размере опухоли более 2 см, что соответствует объему матки на 12-й неделе беременности. С целью торможения роста миомы назначают следующие препараты:

  • Золадекс - противоопухолевое средство, депо-форма, содержащая гозерелин. Зарегистрирован в 100 странах мира.
  • Лейпрорелин - противоопухолевый препарат, синтетический аналог гормона. Он имеет большую активность, чем естественный гормон. В совокупности с рецепторами гонадорелина в гипофизе вызывает их мимолетную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией.
  • Диферелин - синтетический декапептид, аналог природного ГнРГ. При длительном применении блокирует секрецию гормона с угнетением функции яичников.

Побочные реакции

Характерными нежелательными эффектами использования препаратов аГнРГ являются:

  • приливы и жар;
  • конъюнктивит, нарушение зрения и слуха, шум в ушах;
  • головная боль и головокружения;
  • потеря или нарушение сна;
  • легкое ухудшение памяти (по результатам исследований - до 44%);
  • если препарат применяется больше полугода, возможно временное снижение плотности костной ткани, что может привести к переломам;
  • чувство тревоги;
  • депрессивное состояние;
  • сухость влагалища;
  • нарушение работы кишечника;
  • вагинальные кровотечения;
  • аллергия;
  • раздражительность и вялость;
  • колебания веса;
  • диспареуния - сексуальное расстройство, характеризующееся болевыми ощущениями до, во время и после полового акта у женщин;
  • артралгия - симптом суставных болей, характерных для одного или одновременно нескольких суставов;
  • миалгия - дискомфорт в области мышц;
  • периферические отеки;
  • повышенная чувствительность молочных желез;
  • увеличение или уменьшение нижнего давления;
  • потливость;
  • иногда - нарушение проходимости мочевых протоков, дизурия;
  • со стороны системы ЖКТ - снижение аппетита или его увеличение, перемены во вкусах, сухость во рту, повышенное слюнообразование, жажда, сбой функции глотания, тошнота, диарея или запор, метеоризм;
  • кашель, одышка, кровотечение из носа, плевральный выпот, фиброзные образования в легких, инфильтраты в них, расстройства дыхания;
  • дерматологические реакции - дерматит, сухость кожных покровов, раздражение, сыпь, кровоизлияния в кожу, облысение, интенсивное окрашивание на отдельных участках, ломкость ногтей, прыщи, гипертрихоз.

Для купирования перечисленных симптомов дополнительно используют так называемое обратное лечение (add-back) с применением средств для заместительной гормональной терапии, которые назначают через 3 месяца после начала употребления агонистов ГнРГ.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), также известный как гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГРГ) и люлиберин, представляет собой трофический пептидный гормон, отвечающий за высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из аденогипофиза. ГнРГ синтезируется и высвобождается из нейронов ГнРГ в гипоталамусе. Пептид принадлежит к семейству гонадотропин-рилизинг гормонов. Он представляет начальный этап системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Структура

Идентификационные характеристики ГнРГ были уточнены в 1977 году нобелевскими лауреатами Роже Гийменом и Эндрю В. Шалли: пироГлю-Гис-Трп-Сер-Тир-Гли-Лей-Арг-Про-Гли-NH2. Как обычно для представления пептидов, последовательность дана от N-конца к С-концу; также стандартным является пропуск обозначения хиральности с предположением, что все аминокислоты находятся в своей L-форме. Аббревиатуры относятся к стандартным протеиногенным аминокислотам, за исключением пироГлю – пироглютамовой кислоты, производной глютамовой кислоты. NH2 на С-конце указывает на что, что вместо того, чтобы оканчиваться свободным карбоксилатом, цепочка оканчивается карбоксамидом.

Синтез

Ген GNRH1 предшественника ГнРГ расположен в хромосоме 8. У млекопитающих, нормальный конечный декапептид синтезируется из 92-аминокислот пре-прогормона в преоптическом переднем отдел гипоталамуса. Он является мишенью для различных регуляторных механизмов системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, которые ингибируются при увеличении уровня эстрогена в организме.

Функции

ГнРГ секретируется в гипофизарный кровоток воротной вены в области медианного возвышения . Кровоток воротной вены переносит ГнРГ в гипофиз, который содержит гонадотропные клетки, где ГнРГ активирует собственные рецепторы, рецепторы гонадотропин-рилизинг гормона, семь трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком, которые стимулируют бета-изоформу фосфоинозитид фосфолипазу С, которая переходит к мобилизации кальция и протеинкиназы C. Это приводит к активации протеинов, вовлеченных в синтез и секрецию гонадотропинов ЛГ и ФСГ. ГнРГ расщепляется в ходе протеолиза в течение нескольких минут. Активность ГнРГ очень низкая в детстве, и увеличивается в пубертатный период или в подростковом возрасте. В течение репродуктивного периода, пульсативная активность является критической для успешной репродуктивной функции под управлением цикла обратной связи. Однако при беременности активности ГнРГ не требуется. Пульсативная активность может быть нарушена при заболеваниях гипоталамуса и гипофиза, либо при их дисфункции (например, супрессии функции гипоталамуса), либо из-за органических повреждений (травма, опухоль). Повышенный уровень пролактина снижает активность ГнРГ. Наоборот, гиперинсулинемия повышает пульсативную активность, что приводит к нарушению активности ЛГ и ФСГ, как видно при синдроме поликистоза яичников. Синтез ГнРГ врожденно отсутствует при синдроме Калльманна.

Регуляция ФСГ и ЛГ

В гипофизе ГнРГ стимулирует синтез и секрецию гонадотропинов, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) . Эти процессы регулируются размером и частотой импульсов высвобождения ГнРГ, а также путем обратной связи от андрогенов и эстрогенов. Импульсы ГнРГ низкой частоты приводят к высвобождению ФСГ, тогда как импульсы ГнРГ высокой частоты стимулируют высвобождение ЛГ. Существуют различия в секреции ГнРГ у женщин и мужчин. У мужчин ГнРГ секретируется импульсно с постоянной частотой, а у женщин частота импульсов варьирует в течение менструального цикла, и существует большая пульсация ГнРГ сразу перед овуляцией . Секреция ГнРГ является пульсирующей у всех позвоночных [в настоящее время нет доказательств корректности данного утверждения – только эмпирические подтверждающие данные для небольшого числа млекопитающих] и необходима для поддержания нормальной репродуктивной функции. Таким образом, отдельный гормон ГнРГ1 регулирует сложный процесс роста фолликулов, овуляции и развития желтого тела у женщин, а также сперматогенез у мужчин.

Нейрогормоны

ГнРГ относится к нейрогормонам, гормонам, вырабатываемым в специфических нервных клетках и высвобождаемым из их нейронных концов. Ключевой областью выработки ГнРГ является преоптическая зона гипоталамуса, которая содержит большую часть нейронов, секретирующих ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, берут происхождение в тканях носа и мигрируют в головной мозг, где они рассеиваются в медиальной перегородке и гипоталамусе и соединяются с помощью очень длинных (>1 миллиметра длиной) дендритов. Они соединяются в пучки для получения общего синаптического входа, что позволяет им синхронизировать высвобождение ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, регулируются многими различными афферентными нейронами с помощью нескольких различных трансмиттеров (в том числе норэпинефрина, ГАМК, глутамата). Например, дофамин стимулирует высвобождения ЛГ (с помощью ГнРГ) у женщин после введения эстрогена-прогестерона; дофамин может ингибировать высвобождение ЛГ у женщин после овариэктомии. Кисс-пептин является важнейшим регулятором высвобождения ГнРГ, который также может регулироваться эстрогеном. Было отмечено, что существуют нейроны, секретирующие кисс-пептин, которые также экспрессируют эстрогеновые рецепторы альфа .

Влияние на другие органы

ГнРГ был обнаружен в других органах кроме гипоталамуса и гипофиза, но его роль в других процессах жизнедеятельности плохо изучена. Например, вероятно, ГнРГ1 оказывает влияние на плаценту и половые железы. ГнРГ и рецепторы ГнРГ также были обнаружены в раковых клетках молочной железы, яичников, простаты и эндометрия .

Влияние на поведение

Выработка/высвобождение влияет на поведение. Рыбы семейства цихлидовых, которые демонстрируют механизм социального доминирования, в свою очередь, испытывают усиление регуляции секреции ГнРГ, тогда как цихлиды, которые являются социально зависимыми, имеют пониженную регуляцию секреции ГнРГ. Кроме секреции, социальная среда, а также поведение, влияют на размер нейронов, секретирующих ГнРГ. В особенности, самцы, которые являются более обособленными, имеют больший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем самцы, которые являются менее обособленными. Различия также наблюдаются у женских особей, у размножающихся самок меньший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем у самок контрольной группы . Эти примеры предполагают, что ГнРГ является гормоном с социальной регуляцией.

Медицинское применение

Натуральный ГнРГ ранее прописывался в виде гонадорелин гидрохлорида (Фактрел) и гонадорелин диацетаттетрагидрата (Цисторелин) для лечения заболеваний человека. Модификации структуры декапептида ГнРГ для увеличения периода полувыведения привели к созданию аналогов ГнРГ1, которые либо стимулируют (агонисты ГнРГ1), либо подавляют (антагонисты ГнРГ) гонадотропины. Эти синтетические аналоги заменили натуральный гормон для клинического использования. Аналог лейпрорелин используется в виде непрерывной инфузии при лечении карциномы молочной железы, эндометриоза, карциномы простаты и после исследований, проведенных в 1980-х гг. рядом исследователей, включая доктора Флоренс Комит из Йельского университета, он использовался для лечения преждевременного полового созревания .

Половое поведение животных

Активность ГнРГ влияет на различия в половом поведении. Повышенный уровень ГнРГ усиливает сексуальное демонстрационное поведение у самок. Введение ГнРГ усиливает требование совокупления (тип брачной церемонии) у белоголовой зонотрихии . У млекопитающих при введении ГнРГ усиливается сексуальное демонстрационное поведение самок, как видно по сниженному латентному периоду длиннохвостой белозубки (Гигантской белозубки) в демонстрации самцу задней части и движения хвостом в направлении самца. Увеличенный уровень ГнРГ усиливает активность тестостерона у самцов, превышая активность естественного уровня тестостерона. Введение ГнРГ самцам птиц сразу после агрессивного территориального столкновения приводит к увеличению уровня тестостерона по сравнению с наблюдаемым естественным уровнем во время агрессивного территориального столкновения . При ухудшении работы системы ГнРГ наблюдается аверсивный эффект на репродуктивную физиологию и материнское поведение. По сравнению с самками мышей с нормальной системой ГнРГ, самки мышей с 30% снижением количества нейронов, секретирующих ГнРГ, меньше заботятся о потомстве. Эти мыши, более вероятно, будут оставлять детенышей по отдельности, чем вместе, и больше времени займет поиск детенышей .

Применение в ветеринарии

Натуральный гормон также используется в ветеринарной медицине в качестве средства для лечения кистозного заболевания яичников у крупного рогатого скота. Синтетический аналог деслорелин используется при ветеринарном контроле репродуктивной функции с помощью имплантата с замедленным высвобождением препарата.

:Tags

Список использованной литературы:

Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (Jun 2009). «Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.

Brown RM (1994). An introduction to Neuroendocrinology. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.

Ehlers K, Halvorson L (2013). «Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) and the GnRH Receptor (GnRHR)». The Global Library of Women"s Medicine. doi:10.3843/GLOWM.10285. Retrieved 5 November 2014.

Управление работоспособностью яичников и репродуктивной функцией происходит через объединение таких структур, как гипоталамус и гипофиз. Клетки нейроны, располагающиеся в особенной области головного мозга, отвечают за производимость гормонов, стимулирующих или, наоборот, угнетающих работоспособность внутренних органов и систем. Данный гормон имеет название – гонадропин – релизинг гормон, который вырабатывается непосредственно в гипоталамусе и представляет собой очень массивное сведение белков, отвечающее за стимуляцию производимости лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона. В состав группы рилизинг – факторов входят следующие биологические компоненты, такие как:

  • Кортикотропин – риллизинг гормон;
  • Соматолиберин;
  • Тиреолиберин.

Все вышеописанные вещества оказывают воздействие на клетки, которые располагаются в передней доли гипофиза, где непосредственно и происходит синтез одноимённый тропных гормонов.

Выброс гормона ГнРГ в кровоток происходит один раз в течении 60 минут. Данное явление обеспечивает чувствительность к влиянию рецепторов гипофиза и способствует благоприятному функционированию органов репродуктивной системы. Когда происходит какой-либо сбой и начинается увеличение количества и частоты поступления гонадорелина в кровь происходит утрата чувствительности к воздействию рецепторов и как результат этого явления нарушается месячный цикл. В случае очень редкого поступления ГнРГ в кровоток в организме женщины не происходит овуляторный процесс, а также не наступают менструации в течении длительного временного периода.

Выделение гонадотропин-рилизинг гормона зависит от влияния таких биологически активных веществ, как:

  • Норадреналин;
  • Серотонин;
  • Ацетилхолин;
  • Гамма-аминомасляная кислота;
  • Дофамин.

Частые стрессы, эмоциональные угнетения, плохой сон оказывают негативное влияние на функционирование репродуктивной системы, но помимо отрицательных факторов есть и положительные, которые воздействуют благоприятно на работоспособность половых органов. Основными из них являются:

  • здоровый образ жизни;
  • сбалансированное питание;
  • положительные эмоции;
  • отсутствие стрессовых ситуаций.

Антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона являются следующие медикаментозные средств, такие как:

  • Оргалутран;
  • Фирмагон;
  • Цетротид.

Вышеописанные препараты оказывают воздействие на организм человека, угнетая при этом производимость лютеотропина и фолликулостимулирующего гормонов. Наиболее часто данные лекарственные препараты применяют в период подготовки к экстракорпоральному оплодотворению. На сегодняшний день использование медикаментов дает возможность стимулировать овуляцию, в период которой происходит созревание не одной яйцеклетки готовой к оплодотворению, а одновременно нескольких. Данное явление в медицинской практике имеет название суперовуляция.

Для достижения этого состояния применяют агонисты гонадотропин – рилизинг гормона, которые обязательно нужно вводить по специально разработанной схеме. В результате введения таких лекарств происходит увеличение концентрации эстрадиола и может произойти ранний выброс пикового количества ЛГ. В результате этого процесс овуляции начинается раньше времени, яйцеклетки начинают теряться и их нельзя использовать для дальнейшего искусственного оплодотворения.

В свою же очередь, антагонисты при попадании в организм человека начинают активно связываться с рецепторами ГнРГ и их воздействие начинается через пару часов после непосредственного введения. Длительность данных медикаментов должна быть такой, чтобы произошел полноценный рост и развитие фолликулов, и не наступила преждевременная овуляция. Спустя 12 часов после введения антагонистов гипофиз опять готов к применению данного лекарственного средства, которое позволит наступлению состояния суперовуляции и созреванию нескольких женских половых клеток. При использовании такой схемы уменьшается опасность возникновения гиперстимуляции яичников, которая может развиться в случае очень продолжительного применения агонистов гонадолиберина.

Данное состояние сопровождается значительным увеличением яичников в объёме, а также появлением брюшной водянки, патологического накопления жидкости в плевральной полости, а также сгущению крови и образованием тромбов. Прием антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона начинают с 5 либо 6 дня после начала использования фолликулостимулирующих гормонов. Когда происходит увеличение фолликулов до размеров 17 – 19 мм прекращают использование антагонистов.

Режим введения

Препараты, которые являются антагонистами гонадорелина, прошли огромное количество исследований и являются безопасными лекарственными средствами, которые используются для терапии бесплодия.

Широко известными и наиболее часто применяемыми препаратами антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона являются Цетротид и Оргалутран. Именно эти два медикамента прошли регистрацию и их можно приобрести в аптеках на территории Российской Федерации.

Цетроцид

Рисунок из Medside

Лекарство Цетроцид производится в виде порошка, предназначенного для приготовления раствора для инъекций, который имеет дозировку 0,25 мг или 3 мг. Оргалутран также выпускается в виде раствора для подкожного введения дозировка которого составляет 0, 25 мг.

В связи с тем, что препарат Цетротид имеет две разные дозировки его можно вводить двумя разными способами. Первым является однократное введение медикамента в количестве 3 мг. Терапевтическая эффективность данного лекарства после введения длится на протяжении 96 часов. По окончанию этого ременного периода можно ввести поддерживающую дозу в количестве 0,25 мг. Вторим способом применения Цетротида является ежедневное введение минимального количества в размере 0, 25 мг. Препарат Оргалутран также вводят каждый день используя при этом дозировку 0,25 мг.

Огромным преимуществом при однократном введении большого количества лекарственного средства Цетротид является уменьшение количества инъекций, а введение дополнительной дозировки 0,25 мг происходит один раз в каждом 10 цикле индукции. Недостатком использования такого количества является увеличение риска развития отрицательного эффекта на фолликулах, которые активно растут и развиваются. Это вызвано тем, что происходит сильное снижение производимости лютеинизирующего гормона.

По результатам огромного количества исследований, в которых происходило сравнение двух протоколов, было выявлено, что частота наступления беременности была одинаковой и в первом и во втором случае.

Старт введения

Эффект после использования медикаментозного препарат наступает в максимально краткие сроки. В связи с этим для стимулирования яичников не нужна длительная подготовка. В период подготовки к стимуляции очень важно выбрать подходящую тактику и определить время в период, которого необходимо проводить подавление синтезирования гонадотропинов, с профилактической целью не наступления пика лютеинизирующего гормона.

Протоколы применения

Существует два метода введения протоколов, в период которых поменяется антагонисты ГнРГ, которые не схожи между собой и являются полной противоположностью друг друга.

Гибкий протокол

Суть данного метода заключается в введении первой инъекции препаратов антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона в зависимости от концентрации эстрадиола в крови либо от степени созревания фолликула и его величины.

Фиксированный протокол

Первое введение лекарства выполняют в обусловленный день цикла (зачастую этими днями являются шестой или седьмой).

Вышеописанные методы ведения протоколов, в которых применяются препараты антагонисты-гнрг, были протестированы при помощи специально разработанных тестов. По результатам этих исследований было выявлено, что вопреки одинаковому количеству посещений ультразвукового обследования, женщины, которым была применена терапия по первому типу, а, точнее, по гибкому протоколу, понадобилось меньшее количество инъекций и меньшая дозировка медикаментов – антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона. Помимо этого, у них также отмечалось большее количество зрелых ооцитов.

Положительные сотроны

Иными словами, адаптирование того или иного протокола под личные особенности ответа фолликулярного аппарата женщины на протяжении всего периода стимулирования созревания более нежели одной яйцеклетки дает возможность не использовать инъекций, которые не являются нужными, а также осуществить оптимизацию реакции яичников на процесс стимуляции. Стимуляция наступления суперовуляции по гибкому графику дает возможность сэкономить использование как минимум одной ампулы антагониста гонадотропин – рилизинг гормона, а также около 100 Ме гонадотропинов. Но при этом было замечено, что в случае введения антагонистов позже, нежели 8 день происходит снижение шанса наступления желаемой беременности.

Антагонисты гонадотропин – рилизинг гормона – это особенные лекарственные соединения, которые являются безопасными для человеческого организма и активно способствуют стимуляции суперовуляции и последующему наступлению беременности. И, невзирая на то, что уже очень длительный период времени этих медикаментов насчитывается только две единицы, они не престают пользоваться огромным спросом. Разработка антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона дала возможность совершить небольшой переворот в области репродуктивной медицины. Применение данных лекарственных средств дает возможность индивидуально подобрать терапию лично для каждого пациентка в период подготовки к искусственному оплодотворению. Огромными плюсами использования данных веществ, помимо индивидуально подобранного количества и способа введение, является также альтернативный подход к контролю наступления суперовуляции. В результате этого происходит снижение риска развития повышенного фолликулярного ответа.

Негативные явления

Несмотря на это есть и отрицательные стороны, над которыми работают ученые для их устранения. В некоторых случаях использование протоколов совместно с препаратами антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона характеризуется незначительным увеличением опасности пропуска наступления преждевременного пика лютеинизирующего гормона. В связи с этим возникает склонность к уменьшению частоты наступления беременности. В этом случае женщину нужно снять с цикла вспомогательных репродуктивных технологий, при этом ввести триггер овуляции, который приводит к снижению численности зрелых ооцитов.

До сегодняшнего дня ещё проводятся исследования для усовершенствования антогонистов гонадотропин – рилизинг гормона с целью достижения максимальных результатов в терапии бесплодия и увеличения шансов наступления беременности.

Некоторые практические аспекты применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО. Обсуждение.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и его аналоги. В качестве введения.

Повторяющаяся периодичность смены дня и ночи за миллионы лет эволюции сформировала особый жизненный цикл высокоорганизованных живых организмов, многие из которых адаптировались под эту циклическую периодичность, приобретя «врожденный водитель суточного ритма», так называемые циркадные часы. Основная функция водителя суточного ритма заключается в синхронизации и организации во времени всех основных биохимических, физиологических и поведенческих процессов живого организма. Главным дирижером суточного ритма является нервная и эндокринная системы, центральные структуры которых не только находятся в непосредственной близости друг от друга, но и представлены подчас одной группой клеток, обладающих как способностью генерировать и обрабатывать нервный сигнал, так и возможностью синтезировать биохимически высокоактивные гормональные соединения.

Водитель суточного ритма находится в супрахиазмальных ядрах гипоталамуса. Распознаваемый сетчаткой глаза световой сигнал, через оптико-гипоталамический путь возбуждает нейроны в супрахиазмальных ядрах и посредством норэпинефрина корректирует скорость выработки мелатонина шишковидным телом, регулируя активность нижележащих подконтрольных эндокринных структур гипоталамуса. Активация репродуктивной системы происходит благодаря гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ) гипоталамуса, единственной мишенью которого являются гонадотрофы аденогипофиза, способные синтезировать фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны, причем активность ГнРГ моделирует уровни обоих гонадотропинов. Нейроны, способные производить похожий по химической структуре с ГнРГ нейромедиатор, названный ГнРГ-II, встречаются вне границ гипоталамуса (в лимбической системе, гипокампе, обонятельной области и т.д.), представляя вероятно также посреднические механизмы, обеспечивающие в частности гендерные поведенческие реакции (Sealfon S.C., 1997г; Millar R.P. и соавт., 2004г). Секретирующие ГнРГ (ГнРГ-I) и ГнРГ-II нейроны имеют различное эмбриональное происхождение. ГнРГ-I нейроны формируются в области обонятельной пластинки вне головного мозга, только после этого в период эмбрионального развития мигрируют в аркуатные ядра медиобазальных отделов гипоталамуса, дно III желудочка, а ГнРГ-II нейроны берут свое начало из эмбриональных тканей среднего мозга.

В 1971г группе ученых лаборатории института Нового Орлеана под руководством Andrew Schally удалось разгадать химическую структуру ГнРГ (Schally AV и соавт., 1971г). Изолированно Roger C. L. Guillemin смог синтезировать и описать химическую формулу ГнРГ, за что оба ученых, совместно с Rosalyn Sussman Yalow в 1977году были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Сам по себе ГнРГ является основным центральным эндокринным регулятором репродуктивной системы, контролирующим весь сложный процесс фолликулярного роста, овуляции, лютеиновой активности у женщин и сперматогенеза у мужчин, кроме того, обеспечивающим взаимодействие центральной нервной и репродуктивной систем. Интересно, что ГнРГ теряет свою значимость в период вынашивания беременности, передавая бразды правления гормонально активным соединениям, синтезируемым элементами плодного яйца. Можно аккуратно заметить, что в этом есть что-то символичное.

ГнРГ имеет довольно простую химическую структуру из 10 аминокислот (декапептид), синтезируется внутриклеточно, после чего транспортируется вдоль аксонов в синапсы. Секреция ГнРГ происходит в импульсном режиме терминальными отделами нейросекреторных нейронов преоптической области гипоталамуса изначально, как и ряда других нейропептидов в виде гораздо более сложного соединения, 92-амионокислотного пептидного прогормона, объединяющего в структуре вместе с ГнРГ сигнальный пептид и ГнРГ-ассоциированный пептид (Sealfon S.C., 1997г). Через портальную кровеносную систему ГнРГ поступает в аденогипофиз каждые 71-216 минут. Модулирование плазменных концентраций ФСГ и ЛГ производится изменением частоты импульсов ГнРГ, что в конечном счете посредством сложных гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимодействий реализуется в месячный репродуктивный цикл у женщин (Backstrom CT и соавт., 1982г; Reame N и соавт., 1984г; Crowley WF Jr, Filicori M и соавт.,1985г). Учитывая несинхронность изменений уровней ФСГ и ЛГ в течение менструального цикла, долгое время предполагалось, что каждый гонадотропин должен иметь свой рилизинг -гормон. Однако впоследствии было замечено, что гипофизарный отзыв в части секреции гонадотропинов обеспечивается одним лишь ГнРГ, но характер секреции гонадотропинов имеет некоторые различия, чем и объясняются разница в поведении графиков плазменных концентраций ФСГ и ЛГ в течение цикла. Так каждый импульс ГнРГ характеризуется высвобождением ЛГ, но в меньшей степени ФСГ, в свою очередь ГнРГ в большей степени обеспечивает тонический синтез ФСГ чем ЛГ. Следовательно, более низкая частота импульсов ГнРГ обеспечивает превалирование ФСГ над ЛГ и регистрируется в позднюю лютеиновую и раннюю фолликулярные фазы менструального цикла. Тогда как увеличение частоты импульсов ГнРГ сопряжено с ростом плазменной концентрации ЛГ над ФСГ, поэтому несложно представить, что наиболее интенсивная частота пиков ГнРГ именно в период преовуляторного выброса ЛГ (Jayes, Friederike C. Lking, Jack H. Britt and Kenneth L. Esbenshade, 1997г).
Интересно, что у мужчин, ГнРГ, отвечая за синтез тех же гонадотропинов, секретируется также в импульсном режиме, но с неизменной частотой импульсов.

Вторым инструментом регуляции активности ГнРГ является изменение аффинности и количества рецепторов к нему на гонадотрофах, например, количество рецепторов изменяется в 2-3 раза в течение физиологичного менструального цикла. Уникальный рецептор к ГнРГ представлен трансмембранным комплексом, имеющим семь участков, проникающих через клеточную мембрану, а так же внеклеточным гормонсвязывающим и внутриклеточным белоксвязывающим участками. Регуляция синтеза гонадотропинов происходит после связывания ГнРГ со своим рецептором I-типа, преимущественно посредством активации системы Gq-белка в качестве внутриклеточного медиатора (Stanislaus D и соавт., 1997г). Интересно, что вторая форма ГнРГ- ГнРГ-II, несмотря на то, что располагает собственным рецептором, передачу сигнала в основном осуществляет также через рецепторы ГнРГ-I. Было показано, что количество рецепторов к ГнРГ в гипофизе зависит от множества эндокринных и паракринных факторов. Так практически все участники гормональной гипоталамо-гипофизарно-яичниковой эстафеты способны оказывать влияние на количество рецепторов к ГнРГ. Гонадотропины и прогестерон угнетают синтез рецепторов к ГнРГ, а эстрогены способны проявлять как стимулирующее, так и подавляющее действие. Высокая активность и готовность гонадотрофов, например, перед пиком ЛГ характеризуется повышенной плотностью рецепторов к ГнРГ, что вероятно обусловлено нарастающей активностью самого рилизинг-гормона.

Было установлено, что для обеспечения секреторной активности гонадотрофов необходим именно пульсирующий режим высвобождения ГнРГ (Neill JD и соавт., 1977г; Levine JE и соавт., 1982г; Levine JE и соавт.,1985г). Опытным путем выявлено, что изменение ритма пульсации ГнРГ, с поддержанием высокой частоты (более трех импульсов в час) или длительной тонической активности с постоянным связыванием рецепторов, реализуется в парадоксальный эффект, характеризующийся в снижение количества и аффинности рецепторов, соответственно снижение или полную отмену синтеза гонадотропинов. Данный эффект известен под термином десенситизация рецепторов (Belchetz PE и соавт., 1978г; Gharib SD и соавт., 1990г; Nillius SJ и соавт., 1972г; Millar R.P. и соавт., 2004г).
Для объективности необходимо отметить, что механизм десенситизации понятен пока не до конца, например, установлено, что потеря рецепторов происходит только на первом этапе (Conn PM и соавт., 1994г). Очевидно, что на более поздних этапах участвуют уже пострецепторные механизмы подавления секреторной активности гонадотрофов. Так или иначе, но эмпирически найденная особенность поведения гонадотрофов на экзогенное тоническое введение ГнРГ, названная десенситизацией, медикаментозной кастрацией или медикаментозной гипофизэктомией быстро нашла свое применение в практической эндокринологии и репродуктивной медицине (Andreyko JL и соавт., 1987г), заняв нишу в лечении преждевременного полового развития, некоторых форм новообразований и состояний, чувствительных к половым стероидам (Conn PM и соавт., 1991г; Klijn JGM, 2003г), а так же протоколах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). А ведь первоначально предполагалось, что основное клиническое применение агонистов ГнРГ в случае бесплодия, напротив, будет заключаться в лечение ановуляции путем продления секреции гонадотропинов.

Впоследствии синтезировано большое количество (тысячи) химических соединений, способных активно и эффективно связываться с рецепторами ГнРГ-I типа. Большая часть из которых вызывали относительно короткий релиз ФСГ и ЛГ (от 7 до 14 дней), предшествующий плато десенситизации, семь из них были допущены к клиническим испытаниям и практическому использованию. Эти лекарственные соединения объединили в общую группу агонисты ГнРГ. Отличительная особенность от самого ГнРГ у них то, что измененная формула ГнРГ не дает пептидазам аденогипофиза быстро разрушать молекулу, что пролонгирует действие введенного препарата, позволяя значительно снизить количество необходимых введений на курс лечения. К слову сказать, коммерчески доступные на сегодняшний день лекарственные препараты позволяют производить инъекции не чаще 1 раза в 3 месяца или 12 недель или 84 дня, что в общем впечатляет.

Другие соединения, напротив практически сиюминутно блокировали секрецию ФСГ и ЛГ, поэтому были названы антагонисты ГнРГ. Препараты этой серии представлены медицинской общественности совсем недавно, кроме того они не так многочисленны, что объясняется сложностью синтеза и выбора из предлагаемых прототипов в силу склонности этих химических соединений к частым побочным эффектам в виде аллергической реакции, как побочного гистамин освобождающего эффекта на тучные клетки, а кроме того, плохой растворяемости (Reissmann T и соавт., 1994г; Gordon K и соавт., 1992г). Поэтому лишь два химических соединения третьего поколения антагонистов ГнРГ: Cetrorelix (Цетротид/Cetrotide) и Ganirelix (Оргалутран/Orgalutran) сегодня используются в целях вспомогательной репродукции, еще ряд в других областях медицины и многие другие находятся на стадии исследований (Huirne JA и соавт, 2001).

Данное обсуждение посвящено практическому использованию агонистов ГнРГ в целях репродуктивной медицины.


Основные модификации ГнРГ, позволившие пролонгировать действие введенного препарата с обеспечением высокого сродства экзогенной молекулы и рецептора ГнРГ-I, заключаются в замене аминокислот в 6-ом и 9-ом положениях, а также удалении аминокислоты глицина в 10-ом положении. При сочетании этих изменений значительно усиливает биологическую активность молекулы синтетического гормона с обеспечением более высокого связывающего сродства с рецепторами ГнРГ. Введение аминокислот с большей липофильностью в 6-ое положение обеспечивает удлинение периода полураспада препарата, что связано с замедлением почечной экскреции и увеличение способности к депонированию в жировой ткани (Karten MJ и соавт., 1986г)

Различают:

  • Агонисты с двумя заменами: лейпрорелин (Люкрин депо), бузерелин (Бусерелин депо, Бусерелин лонг), гозерелин (Золадекс), гистрелин и деслорелин.
  • Агонисты с одной заменой в 6-ом положении: нафарелин и трипторелин (Декапеплил, Декапептид)

Агонисты ГнРГ с двумя заменами:


Leuprorelin
Buserelin


Goserelin


Histrelin



Deslorelin

Агонисты с одной заменой в 6-ом положении:


Nafarelin



Triptorelin

Философия клинического применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО

Практические вопросы применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО

Депо или дейли?

Большой спрос и годы активного использования агонистов ГнРГ позволили ученым разработать и апробировать различные схемы введения конкретных лекарственных соединений. На сегодняшний день коммерчески доступны препараты с ежедневным, ежемесячным (каждые 28 дней) и ежеквартальным (каждые 84 дня) введением. С точки зрения не сложной логики, как врача, так и пациента, при сохранении результата сокращение количества инъекций всегда приветствуется. И если со второй частью постулата, все предельно понятно: депо-форма предполагает значительное уменьшение частоты необходимых инъекций, то с эффективностью все не так прямолинейно. Оказывается эффект от введенного депо-препарата сложно прогнозируем с позиции не только глубины десенситизации, которая остается очевидно более сильной, но и длительности, зачастую перекрывающею ранние сроки беременности (Broekmans FJ и соавт., 1992г). Другими словами, эффект от введенного препарата сохраняется гораздо дольше, чем это на самом деле необходимо.
Devreker F и соавт., 1996г, в своем исследовании отметили, что использование депо версий агонистов ГнРГ в ЭКО не только удлиняет фазу стимуляции, вынуждая использовать больше индуктора, но, что важно, сопряжено с меньшей частотой наступления беременности, что обусловлено эффектами препарата в отношении активности желтых тел в посттрансферную фазу.
И несмотря на то, что снижение частоты наступления беременности при выборе депо вместо дейли остается предметом продолжающихся дискуссий (Albuquerque LE и соавт., 2003г), факт удлинения интервала индукции и повышения потребности в гонадотропинах, как следствие более глубокой десенситизации уже ни у кого не вызывает сомнение. Кроме того, в условиях продолжающейся активности препарата на ранних сроках беременности возникает вопрос о возможности прямого тератогенного влияния на эмбрион, что пока мало изучено, но в любом случае не полезно.
Следовательно, несмотря на то, что депо версии агонистов ГнРГ с первого взгляда более привлекательны, они все-таки не приемлемы в повседневной практике ЭКО, кроме тех случаев, когда требуется более длительная и глубокая подготовка к лечебному циклу, что пока особенно актуально при некоторых формах эндометриоза.

Подкожный или интраназальный пути введения?

Какой агонист ГнРГ лучше использовать в протоколе ЭКО?

Варианты протоколов стимуляции с применением агонистов ГнРГ

Длинный протокол.
Пожалуй, самый часто используемый подход. На долю длинного протокола с агонистами ГнРГ и классического протокола с антагонистами ГнРГ приходится более 90% всех циклов контролируемой индукции в ЭКО. Предполагает стимуляцию суперовуляции на фоне уже достигнутой десенситизации гипофиза.


Предварительное введение агониста ГнРГ может производиться, как с начала фолликулярной фаза (варианты длинного фолликулярного протокола), так и лютеиновой фазы (варианты длинного лютеинового протокола). Длительность общей администрации агониста ГнРГ так же сильно варьирует, в зависимости от выбранной тактики и может продолжаться от 7 дней (длинные протоколы с короткой фазой десенситизации), до двух месяцев (длинные протоколы с депо формами агониста ГнРГ). Важно отметить, что с точки зрения продуктивности стимуляции суперовуляции, подразумевая, что агонист ГнРГ будет использоваться до дня введения триггера, средняя лютеиновая фаза предыдущего цикла является наиболее оптимальной для старта введения агониста ГнРГ, в сравнении с фолликулярной, ранней или поздней лютеиновой фазами (Pellicer A и соавт., 1989г; Kondaveeti-Gordon U и соавт., 1996г; San Roman GA и соавт., 1992г). Отчасти это объясняется снижением риска возникновения нежелательных побочных явлений. Например, известно, что при начале введения агониста ГнРГ в фолликулярную фазу повышается частота возникновения индукционной лютеиновой кисты, в ответ на начальное активирующее выработку гонадотропинов действие агониста ГнРГ. Существует мнение, что циклы индукции на фоне лютеиновой кисты характеризуются значительно более скромными показателями частоты наступления беременности (Keltz MD и соавт., 1995г). Именно поэтому такой подход, как правило, подразумевает предварительную подготовку высокодозными комбинированными оральными контрацептивами (КОК), запрещающими овуляцию, а значит и образование кисты (Biljan MM и соавт., 1998г). Так же, предварительное использование КОК позволяет легко программировать лечебный цикл, что особенно важно, например, применительно к донорам в программах прямой донации ооцитов. Но и здесь еще важно найти золотую середину, так как предположительно длительное использование препаратов КОК может отказывать пагубное воздействие на готовность эндометрия к имплантации в последующем индуцированном цикле.

Особенностью, заложенной в философию, длинного протокола является глубокое подавление эндогенного синтеза гонадотропинов, которое, как известно, выливается в повышенную потребность в экзогенных гонадотропинах. Эта важная особенность может приобрести критическое значение в некоторых группах пациентов, например, с исходно низким фолликулярным резервом и высоким базальным уровнем ФСГ на 2-3 день естественной фолликулярной фазы. Глубокая десенситизация таких пациенток совершенно точно угрожает не только экономическими потерями, но и риском отказа адекватного ответа яичников на стимуляцию вообще. К таким пациенткам в качестве альтернативы короткому протоколу и протоколу с антагонистами ГнРГ было предложено применять особый длинный протокол с короткой фазой десенситизации (7-12 дней). Выводы исследований относительно эффективности такого подхода разошлись диаметрально, но в целом, тем более учитывая доступность твердых альтернатив, в настоящее время практикующие репродуктологи, данный подход не жалуют. Бытует мнение, что этот вариант индукции не может надежно защитить от пагубного действия ЛГ (Fujii S и соавт., 1997г). Несмотря на то, что в группе пациенток с низким фолликулярным резервом было получено значительно большее число ооцитов и потрачено значительно меньшее количество гонадотропинов, повышения частоты имплантации и рождений живого плода отмечено не было (Dirnfeld M и соавт., 1999г; Garcia-Velasco JA и соавт., 2000г).

В качестве резюме к описанию flare-up подхода, можно отметить, что короткий протокол уже скорее исторический, нежели практический вариант индукции и этому есть следующие обоснования:

  1. В группе «стандартных» пациенток короткий протокол индукции значительно уступает в эффективности лечения длинному (Tan SL и соавт., 1994г; Daya S и соавт., 2000г).
  2. В группе пациенток с избыточным фолликулярным резервом короткий протокол уступает по эффективности и безопасности протоколу с антагонистами ГнРГ
  3. И наконец, в группе пациенток с бедным ответом, короткий протокол так и не продемонстрировал более высокой эффективности при сравнении с другими подходами к стимуляции (Shanbhag S и соавт., 2007г).
Иными словами, на сегодняшнем этапе развития репродуктивной медицины, у кроткого протокола попросту не осталось целевой аудитории пациенток.

Режимы введения гонадотропинов в циклах ЭКО с агонистами ГнРГ

Так или иначе, но все варианты протоколов с агонистом ГнРГ предполагают проведение индукции только гонадотропинами. Известно три принципа назначения гонадотропинов для стимуляции суперовуляции:

  • Режим фиксированной дозы. Подразумевает подбор дозы индуктора, которая в течение всего протокола останется неизменной, так как обеспечит оптимальный по количеству и приросту фолликулярный ответ. Принято считать, что удачно подобранная доза гонадотропинов, не требующая изменения вверх или вниз- это залог лучшего прогноза лечения. Наиболее часто режим фиксированной дозы гонадотропинов применяется к пациенткам со средним фолликулярным резервом.
  • Режим «шаг вверх» (step up). Подразумевает не высокие дозы гонадотропинов в первые дни стимуляции, с возможностью значительного увеличения количества индуктора при регистрации недостаточного фолликулярного ответа. Данный режим обеспечивает максимальный контроль стимуляции с точки зрения профилактики риска развития СГЯ, именно поэтому его чаще всего используется в группе пациенток с ожидаемо избыточным ответом на проводимую стимуляцию. Здесь необходимо отметить, что еще один профилактический с точки зрения риска СГЯ шаг, подразумевающий отсрочку начала стимуляции до 3-6 дня менструального цикла, который довольно часто применяется в протоколах с антагонистами ГнРГ, совершенно однозначно не доступен в длинных протоколах с агонистами ГнРГ, так как каждый следующий за первым день в состоянии десенситизации характеризуется одинаковыми эндокринными характеристиками, не позволяющими рекрутироваться антральным фолликулам, следовательно конкурировать между собой, сокращая численность доступной когорты.
  • Режим «шаг вниз» (step down). Прямая противоположность предыдущему подходу. Предполагает относительно высокую дозу индуктора на старте, со снижением вводимой дозы после 3-6 дня введения гонадотропинов. Сверх высокая доза гонадотропинов обеспечивает максимальную численность стимулируемой фолликулярной когорты, что затрудняет использование данного подхода в группе пациенток с избыточным фолликулярным резервом и потенциальным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и, напротив, подходит для индукции овуляции в группе пациенток низкого фолликулярного резерва. Необходимо отметить, что в протоколах с агонистами ГнРГ принцип step down всегда практикуется при регистрации избыточного фолликулярного ответа на проводимую индукцию, так как в такой ситуации остается единственным вариантом профилактики развития СГЯ. При этом в качестве крайнего шага в рамках режима step down предложено вовсе отказываться от введения гонадотропинов в последние дни проведения стимуляции, но с продолжением введения агониста ГнРГ с целью десенситизации и профилактики раннего выброса ЛГ. Данная тактика была названа стимуляцией «накатом» или «coasting». В своих работах авторы (Sher G и соавт., 1995г; Fluker MR и соавт., 1999г) отметили, что такой подход позволяет избежать развитие тяжелого СГЯ. Тем не менее, у данного режима индукции относительно мало сторонников, так как с одной стороны профилактика риска развития СГЯ все же отставляет желать лучшего, с другой стороны на сегодняшний день имеются доказательства о снижении частоты наступления беременности в coasting-циклах индукции.
Потребность в ЛГ циклов индукции с агонистами ГнРГ

Настоящая история прямой индукции овуляции берет свое начало с момента открытия возможности использования мочевых гонадотропинов, как известно в своей основе представляющих равное соотношение обоих гипофизарных гонадотропинов ЛГ и ФСГ (1:1). Долгое время препараты этой серии были единственными доступными средствами подготовки мультифолликулярной когорты в цикле ВРТ, что с одной стороны способствовало формированию убеждения о полноценной индукции, как процесса, возможного только комплексом гонадотропинов, с другой стороны не противоречило принятым представлениям постулированной в научных кругах теории двух клеток, двух гонадотропинов (Fevold и соавт., 1941г; Short и соавт., 1962г)

Все изменилось с момента появлении рекомбинантных гонадотропинов, сначала ФСГ (рФСГ), а потом и ЛГ (рЛГ) и антагонистов ГнРГ. Доступность новых препаратов, предоставила возможность моделировать циклы индукции, изменяя не только количество смеси гонадотропинов, как это было раньше, но и варьируя действующими единицами каждого гонадотропина по отдельности, например, снижая количество введенного ЛГ вплоть до полного отказа от него. Такие возможности привели к спорам об оптимальной тактике и расхождениям в лечебных подходах к индукции яичников (Filicori, 1999г).

Всем хорошо известна роль ЛГ в формировании процессов овуляции, которая невозможна без реализации ЛГ эффектов (Weiss et и соавт., 1992г; Latronico и соват., 1996г; Toledo и соавт., 1996г). С другой стороны детальное рассмотрение клинических ситуаций, где ЛГ вообще отсутствует, либо полностью неактивен, представляет необходимые данные, на примерах объясняющие роль ЛГ и в процессе развития доминирующего фолликула. Так, использование только очищенного или рФСГ пациенткам с гипогонадотропным гипогонадизмом хотя и обеспечивает рост доминирующих фолликулов, но характеризуется значительным снижением частоты наступления беременности, при сопоставлении с пациентками получавшими равновесную смесь ФСГ:ЛГ (Shoham и соавт., 1991г; Schoot и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г; Kousta и соавт., 1996г). Что, безусловно, было связано со снижением эстрогенного насыщения, но не компенсировалось экзогенным добавлением эстрадиола к схеме терапии (Hull и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г), доказывая тот факт, что контрацептивный дефект реализовал свое действие не на уровне процессов трансформации эндометрия. Выходит, некоторая активность ЛГ необходима для нормального развития ооцит-кумулюсного комплекса фолликула.

Большинство клинических исследований, сравнивающих протоколы стимуляции ФСГ+ЛГ с очищенным ФСГ или рФСГ у пациенток в программах ЭКО не выявили необходимости включения ЛГ (в форме ЧМГ или рЛГ) в длинных протоколах с агонистами ГнРГ (Daya и соавт., 1995г; Loumaye и соавт., 1997г). Вероятно, причиной этому фоновая активность ЛГ, сохраняющаяся даже на фоне десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ. Можно предположить, что количество активного ЛГ для обеспечения нормального фолликулогенеза, вероятно, очень низкое (Catt and Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). Однако не исключено, что некоторым нормогонадотропным женщинам после глубокого подавления агонистами ГнРГ могут быть необходимы ЛГ- содержащие препараты. Кроме того, необходимо учитывать, что также как существуют индивидуальные вариации глубины стандартного подавления эндогенной секреции гонадотропинов, существуют и индивидуальные потребности в количестве фонового ЛГ, необходимого для стабилизации процессов фолликулогенеза. Пока нельзя однозначно указывать на действительно оптимальные подходы. По всей видимости, нам еще долго предстоит следить за дискуссиями по этому вопросу. Но, в попытке объективного рассмотрения уже можно предложить следующие тезисы относительно потребности протоколов индукции на фоне агонистов ГнРГ в ЛГ:

  • Вероятно, грань достаточного фонового порога ЛГ может быть пройдена в циклах с более глубокой десенситизацией, что может наблюдаться в качестве индивидуального эффекта на агонисты ГнРГ, но наверняка произойдет в циклах с пролонгированной десенситизацией, когда длительность администрации и общие дозы принятого препарата значительно более высокие, например, в процессе супердлинного протокола, а так же у пациенток, приближающихся к закату репродуктивной функции.
  • Учитывая клинические наблюдения за циклами индукции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом, а именно сокращение числа и темпов роста фолликулярной когорты, при стимуляции только ФСГ по сравнению со смесью гонадотропинов, можно утверждать, что добавление ЛГ в протокол стимуляции можно обосновать при регистрации неадекватно низкого (как по количеству, так и скорости) фолликулярного ответа на достаточную дозу индуктора
  • И самое важное. Выбор гонадотропина в стандартной популяции пациенток не сказывается на результате лечения, следовательно, лечащий доктор вправе добавлять ЛГ содержащие препараты в протокол на свое усмотрение, другими словами опираясь на свой клинический опыт и интуицию, которые могут быть уже сами по себе достаточным обоснованием необходимости использования ЛГ.
Поддержка посттрансферного периода в циклах с агонистами ГнРГ

Известная всем аксиома репродуктивной медицины:
«стимуляция яичников улучшает эффективность ЭКО»,
фактически заставила согласиться еще с одним фактом:
«стимуляция яичников предполагает необходимость гормональной поддержки лютеиновой фазы».
Все дело в том, что в связи с наличием нескольких активных желтых тел лютеиновая фаза индуцированного цикла характеризуется суперфизиологическими концентрациями половых стероидов. Это по принципу отрицательной обратной связи угнетает гонадотропин секреторную активность гипофиза и выливается в сокращение периода функционирования желтых тел, с более ранним и скоротечным снижением их активности, реализуясь в усечение лютеиновой фазы индуцированного цикла на 1-3 дня. Данная особенность стимулированного цикла уже сама по себе значительно снижает эффективность ЭКО, сказываясь на успехе имплантации нормального эмбриона. Появившиеся в практике ЭКО агонисты ГнРГ еще в большей степени обнажили потенциальные проблемы неполноценности лютеиновой фазы, добавив к описанным процессам прямое центральное угнетающее действие агонистов на синтез гонадотропинов (прежде всего ЛГ), в связи с эффектом десенситизации рецепторов гипофиза (Daya S и соавт.,2004г;. Pritts EA и соавт., 2002г; Fatemi HM и соавт., 2007г).

Правильное понимание гармоничного эндокринного статуса лютеиновой фазы между тем подсказывает, что дефект II фазы индуцированного цикла заключается не только в дефиците плазменной концентрации прогестерона, но и эстрадиола, как известно, также жизненно необходимого для нормально развивающееся беременности. Во всяком случае, обязательное восполнение только этих (эстрадиола и прогестерона) двух гормонов в циклах тотальной ЗГТ с переносом эмбрионов, в условиях наведенного или естественного климакса оказалось достаточным для нормальной подготовки эндометрия, имплантации и течения беременности (De Ziegler D и соавт., 1991г; Navot D и соавт., 1986г).
Именно благодаря сбалансированному восполнению прогестерона и эстрадиола в период имплантации эмбриона большую эффективность при пересчете на частоту наступления беременности демонстрируют препараты ХГЧ, как известно реализующие свой положительный эффект через активацию секреторной активности желтых тел. В сравнительных исследованиях терапия ХГЧ продемонстрировала большую эффективность по сравнению с добавлением только лишь прогестерона (Soliman S и соавт., 1994г; Gelbaya TA и соавт., 2008г). С другой стороны возможность использования ХГЧ в посттрансферный период ограничивается риском прогрессирования СГЯ. Что попросту не позволяет применять данный подход в большинстве протоколов индукции.
Именно поэтому, принимая во внимание очевидную несостоятельность лютеиновой фазы индуцированного цикла на фоне агонистов ГнРГ, особенно в условиях глубокой десенситизации длинного и супердлинного протоколов, возникает потребность добавления, как прогестерона, так и эстрадиола. К слову необходимо отметить, некоторые сравнительные исследования, взвешивающие эффективность монотерапии прогестероном и комплексной прогестерон-эстрогеновой терапии в циклах с агонистами ГнРГ, также продемонстрировали более высокие показатели частоты наступления беременности (40% против 26 %) и имплантации, а также сравнительно низкие показатели потери беременности в группе комплексного подхода (Farhi J и соавт., 2000г; Gorkemli H и соавт., 2004г; Daya S и соавт., 2004г).

Что касается продолжительности заместительной терапии, то в этом вопросе пока нет единого мнения. С позиции понимания логики негативного действия всех аспектов провидимой индукции, патологические звенья разрываются в тот момент, когда плодное яйцо начинает синтезировать ХГЧ в периферическую кровь в объеме, способном активировать преждевременно угасающие желтые тела, то есть с момента определения беременности. Proctor Al и соавт., 2006г, в своем исследовании подтверждают, что такой подход хотя и характеризуется ростом потерь беременности на более ранних сроках, но ни как не сказывается на самом главном показателе- частоте рождения живого плода.

Агонист ГнРГ, как альтернативный триггер в циклах с антагонистами ГнРГ

Расшифровка арии агонистов ГнРГ с осознанием неизбежности первичного flare-up эффекта заставила исследователей не только обходить его, наслаивая на КОК или лютеиновую фазу предыдущего менструального цикла в длинном протоколе, но и использовать необычную особенность в лечебных целях. Именно так родилась, в общем-то, не плохая идея практического применения короткого протокола ЭКО. Но, как водится, на этом не остановились пытливые умы. Оказалось, что агонисты ГнРГ, благодаря своему быстрому активирующему действию на выработку гонадотропинов и прежде всего ЛГ (здесь это особенно важно) могут быть использованы для триггирования фолликулов вместо привычного ХГЧ (Emperaire JC м соавт., 1991г; Lanzone A и соавт., 1994г), в идеале моделируя лечебный цикл по подобию естественного. Однако теоретические выкладки были не надежными. И первый анализ опыта использования такой тактики оказался провальным (Breckwoldt M и соавт., 1974; Crosignani PG и соавт., 1975).
А уже в скором времени агонисты ГнРГ нашли свое применение в ЭКО, как средство для десенситизации гипофиза и долгие десятилетия оставались единственными препаратами, используемыми с этой цель. Что отвлекло внимание исследователей от темы их использования в качестве триггера окончательного созревания фолликулов, так как препарат, применяемый для подавления гипофиза не может быть назначен с противоположной целью в этом же цикле ВРТ.

Настоящий интерес к теме альтернативного триггера проявился с момента широкого распространения и практической доступности антагонистов ГнРГ. А более методичный подход все же дал свои плоды.
В целом на данный момент проведено большое количество исследований, затрагивающих тему применения агониста ГнРГ в качестве триггера фолликулов (Lanzone A и соавт., 1989г; Imoedemhe D исоавт.,1991г; Gonen Y и соавт., 1990г; Itskovitz J и соавт., 1991г; Kulikowski M и соавт., 1995г; Griesinger G и соавт., 2006г; Engmann L и соавт., 2008г). И несмотря на то, что мнения исследователей в этом вопросе часто не совпадают, некоторые тезисы все же были постулированы:

  • применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции характеризуется уменьшением риска прогрессирования СГЯ до средней и тяжелой степени (Itskovitz-Eldor J и соавт., 2000г; Engmann L и соавт., 2008г).
  • применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции позволяет получить адекватное (Fauser BC и соавт., 2002г), хотя возможно и сравнительно меньшее количество ооцитов и эмбрионов хорошего качества.
  • применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции характеризуется снижением частоты наступления беременности в свежем цикле в связи с нарушением эндокринных характеристик лютеиновой фазы. Это заставляет корректировать поддержку посттрансферного периода, добавляя препараты эстрогенов (Engmann L и соавт., 2008г) и/или ХГЧ, или отказываться от переноса эмбрионов в цикле получения ооцитов, с криоконсервацией и последующим их использованием (Griesinger G и соавт., 2006г).
Признание описанных особенностей не позволило внедрить практику использования агониста ГнРГ в качестве триггера в общей популяции пациенток, оставив за этой тактикой только группу, демонстрирующих избыточный фолликулярный ответ на проводимую индукцию и угрожаемых по развитию СГЯ пациенток.

Здоровье матери и ребенка
Агонисты ГнРГ традиционно считаются относительно безопасными препаратами, основные возможные негативные эффекты, которых проявляются опосредовано через состояние наведенной гипоэстрогении. Именно падение сывороточной концентрации эстрадиола и объясняет наиболее частые нежелательные системные проявления агонистов ГнРГ:

  • приливы
  • сухость влагалища
  • снижение либидо
  • выпадение волос
  • уменьшение размера груди
  • эмоциональная лабильность
  • снижение минеральной плотности костной ткани, так же вероятно по принципу постменопаузального остеопороза
Те основные негативные проявления, которые проходят после прекращения биологического действия введенного препарата.

Однако вопрос возможного тератогенного эффекта все еще нуждается в детальном рассмотрении. Понимая, что рычаг приложения агонистов ГнРГ находится в глубоких центральных нейро-эндокринных структурах головного мозга, не сложно предположить, что применение его может оказать пагубное воздействие на развивающийся эмбрион. Тем более памятуя, что активность введенного агониста ГнРГ зачастую имеют длительный шлейфовый характер, захватывающий первые недели беременности. Но, к счастью, проведенные в этом вопросе исследования, хотя и согласились с фактом плацентарной передачи агониста ГнРГ к плоду, не выявили тератогенных проявлений у приматов (Sopelak VM и соавт., 1987г; Brogden RN и соавт., 1990г). Так же не зафиксировано негативных последствий на здоровье человеческого потомства, после непреднамеренного ведения агонистов ГнРГ в течение первых недель беременности (Golan A и соавт., 1990г; Dicker D и соавт., 1989г; Weissman A и соавт., 1993г). Однако, когда речь идет о здоровье рожденных детей, нам не стоит забывать о рисках, пусть даже недоказанных, пусть даже чисто теоретических. Во всяком случае, при наличии возможности выбора, наверное, все же стоит отдавать предпочтение коротко действующим дейли- препаратам. Тем более, что имеются работы, демонстрирующие некоторые особенности в поведении детей, в частности синдрома дефицита внимания и гиперактивности, после случайной длительной десенситизации гипофиза в течение раннего срока беременности (Lahat E и соавт., 1999г).

Заключение

Абстрагировавшись от сухой медицинской лирики, альтернативно резюмируя данное обсуждение, агонисты ГнРГ можно сравнить с «хорошей дорогой». Как известно, дорога зачастую бывает непредсказуемой. Неожиданные повороты, выбоины, гололед, светофоры, скоростной контроль, те неприятные ассоциации, которые неизбежно всплывают при упоминании этого понятия. С появлением гонадотропинов мы научились неплохо ездить, грамотно выбирать транспортное средство из гаража доступных препаратов и управлять скоростью. Но, как известно, плохая дорога способна перечеркнуть все, на ней можно не только растерять большинство преимущество, но и вовсе не доехать до пункта назначения. Важнейшее качество агонистов ГнРГ то, что практически любую дорогу они делают понятной, свободной и комфортной, такой, куда не пускают черных кошек, а ветерок всегда в спину. Кроме того они в известной степени допускают выбирать тип покрытия и прокладывать свой маршрут. Конечно же, и здесь имеются свои недостатки, так процесс может оказаться несколько более длинным, на его преодоление будет израсходовано значительно больше моральных и финансовых средств, а кому-то и вовсе не по пути. Но, в конечном счете, уже давно уставший странник имеет самые большие шансы достичь своей цели, а не просто двигаться по кольцевой или совершить очередной рейс в никуда. Именно поэтому, в основных своих характеристиках агонисты ГнРГ объединили все преимущества хорошей дороги.